Il 19 marzo 2026 Linerixibat è stato approvato dalla FDA per il trattamento del prurito colestatico in pazienti adulti affetti da PBC. È il primo farmaco che agisce specificamente sul prurito correlato alla cistifellea, con un meccanismo d'azione come un inibitore del trasportatore degli acidi biliari ileali (IBAT).
1、Via di sintesi farmaceutica
Nel 2013, GSK ha riportato un percorso di chimica medicinale in J. Med. Chimica. Partendo dal composto 1, la rimozione selettiva del gruppo metilico produce il composto 2. Il gruppo idrossile fenolico viene convertito in OTf, seguito da carbonilazione per ottenere il composto 4. La riduzione del gruppo estere e la successiva bromurazione dà il bromuro benzilico 4a, che poi subisce la sostituzione per fornire il prodotto target Linerixibat.
La struttura del Composto 1 è troppo vicina a quella dell'API, rendendolo inadatto all'uso come materiale di partenza registrato. Inoltre il processo di demetilazione non ha selettività e si possono ottenere composti con 7/8 gruppi idrossilici fenolici (47:53) che richiedono la separazione tramite preparazione chirale. Le fasi successive sono relativamente convenzionali e, indipendentemente dal fatto che venga adottata la sostituzione o l'amminazione riduttiva, ciò ha un impatto minimo sul controllo dell'intero processo. Pertanto, il focus dell’ottimizzazione del processo risiede nel modo in cui preparare il Composto 2.
2、Il brevetto US2017210717A1 descrive due metodi di sintesi. Lo schema 1 adotta il metodo di risoluzione classico per costruire due centri chirali: il fenil 2-metossiacetato viene trattato con monocloruro di zolfo, seguito da idrolisi dell'estere e riduzione con zinco, per ottenere tiofenolo (A). Il tiofenolo (A) viene utilizzato per l'apertura dell'anello epossidico di (±)-2-butil-etilossirano e poi l'alcol terziario (B) vengono trattati con cloroacetonitrile in condizioni acide per ottenere cloroacetammide (C), che viene poi convertita nell'intermedio (E) mediante scissione della cloroacetonitrile con tiourea e successiva risoluzione classica con acido dibenzoil-L-tartarico. L'intermedio (E) viene benzoilato con acido trifluorometansolfonico e benzoil cloruro per ottenere l'intermedio (H). L'intermedio (H) viene ciclizzato, seguito dall'ossidazione del solfuro a solfone, successiva riduzione dell'immina e risoluzione classica con acido (+)-canforsolfonico, per ottenere l'intermedio (G), che viene poi convertito nell'intermedio (H). L'intermedio (H) viene convertito nel composto target utilizzando il metodo descritto nella pubblicazione del brevetto WO 2011/137,135
3、Lo Schema 2 descritto nel brevetto US2017210717A1 adotta materiali chirali e un metodo di idrogenazione asimmetrica per costruire centri chirali, che vanta una maggiore efficienza. L'intermedio L viene preparato dall'intermedio A e dalla materia prima chirale K. Poiché l'eccesso enantiomerico (ee) della materia prima chirale K può essere insufficiente, è necessario aggiungere un derivato dell'acido tartarico per migliorare la purezza chirale e l'immina viene ridotta tramite idrogenazione asimmetrica. Nel brevetto non viene fornito alcun esempio, il che indica che questo processo potrebbe richiedere un'ulteriore ottimizzazione. In sintesi, per la sintesi di Linerixibat, il Composto L o E può essere selezionato come materiale di partenza, e il Composto G è ottenuto mediante amminazione riduttiva asimmetrica intramolecolare, seguita da una serie di reazioni per preparare l'ingrediente farmaceutico attivo (API). Riepilogo: Attualmente, il farmaco di prima linea per il trattamento della colangite biliare primitiva (PBC) è l'acido ursodesossicolico (UDCA), mentre il farmaco di seconda linea, l'acido obeticolico (OCA), è stato ritirato dal mercato a causa di problemi di efficacia. Nel 2024, la Food and Drug Administration (FDA) statunitense ha approvato il recettore attivato dal proliferatore del perossisoma (PPAR)α/δ il doppio agonista elafibranor e il PPAR selettivoδ agonista seladelpar. Linerixibat è il primo e attualmente l’unico farmaco specificamente approvato per il prurito correlato alla PBC, mentre altri farmaci mirano principalmente alla progressione della malattia o agli indicatori biochimici, fornendo più opzioni ai pazienti affetti da PBC.
In sintesi, per la sintesi del Linerixibat, il composto L o E può essere selezionato come materiale di partenza, il composto G è ottenuto mediante amminazione riduttiva asimmetrica intramolecolare e l'API viene preparato attraverso una serie di reazioni.
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5-Mercapto-2-metossifenolo (CAS 69845-06-3) – La fonte principale di zolfo aromatico che costituisce l'impalcatura fondamentale dello scheletro molecolare del Linerixibat.
(±)-2-Butil-2-etilossirano (CAS 22385-79-1) – Il componente fondamentale dell'epossido terziario per la costruzione della catena laterale alchilica, con uso documentato nel percorso di sintesi del Linerixibat (GSK2330672).
Dimetil 3-amminopentanedioato (CAS 77313-09-8) – L'elemento costitutivo essenziale della catena laterale dell'ammina che si collega al nucleo tramite amminazione riduttiva.
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