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Orforglipron Impurity 18 (CAS 2212022-56-3) è un'impurità intermedia e correlata chiave del nuovo agonista orale non peptidico del recettore GLP-1 Orforglipron, sviluppato per il trattamento del diabete di tipo 2 e dell'obesità. Da un punto di vista strutturale, questa molecola presenta un'impalcatura polieterociclica complessa. Il nucleo comprende un anello imidazol‑2‑one fuso con un sistema tetraidro‑pirazolo[4,3‑c]piridina, ulteriormente sostituito con una porzione 4‑fluoro‑1‑metil‑1H‑indazolo e un gruppo 4‑fluoro‑3,5‑dimetilfenile. La presenza di due atomi di fluoro migliora la stabilità metabolica e la lipofilicità, mentre il centro chirale sull'anello tetraidropiridinico (configurazione S) è cruciale per l'attività biologica del farmaco finale. La struttura molecolare consente un'interazione precisa con il recettore GLP‑1 e questo intermedio funge da elemento essenziale nella sintesi in più fasi di Orforglipron.

L'impurezza 17 di Orforglipron, chimicamente designata come 5-[(S)-2,2-dimetiltetraidro-2H-piran-4-il]-1-[(1S,2S)-2-metil-1-(5-osso-4,5-diidro-1,2,4-ossadiazol-3-il)ciclopropil]-1H-indolo-2-carbossilico, rappresenta un acido altamente intricato e intermedio funzionalmente diversificato nella cascata sintetica Orforglipron. La struttura strutturale è ancorata da un nucleo di acido 1H-indolo-2-carbossilico, un'impalcatura biciclica privilegiata ampiamente riconosciuta per la sua prevalenza in molecole farmacologicamente attive, che contribuisce all'affinità di legame target attraverso interazioni π-stacking e legami idrogeno. L'azoto indolico è strategicamente sostituito con una porzione chirale (1S,2S)-ciclopropile che porta un Gruppo 5‑osso‑4,5‑diidro‑1,2,4‑ossadiazol-3-ile: un motivo eterociclico spesso associato a una maggiore stabilità metabolica e a proprietà farmacocinetiche favorevoli. Nella posizione 5 dell'indolo, un anello 2,2-dimetiltetraidropirano configurato (S) introduce sia lipofilicità che volume sterico, mentre la funzionalità dell'acido carbossilico fornisce un supporto per la successiva amidazione o esterificazione nel percorso verso l'API finale. Con tre centri chirali distinti, Orforglipron Impurity 17 richiede un rigoroso controllo stereochimico durante la sintesi e la sua caratterizzazione completa è quindi indispensabile per garantire la qualità e la consistenza del prodotto farmaceutico finale.

Orforglipron Impurity 20, chimicamente noto come 1-[(1S,2S)-1-ciano-2-metilciclopropil]-5-[(4S)-2,2-dimetiltetraidro-2H-piran-4-il]-N-metil-N-fenil-1H-indolo-2-carbossammide (CAS 2212021-81-1), rappresenta un sofisticato intermedio nella via sintetica della via orale Agonista del recettore GLP-1 Orforglipron. Da un punto di vista strutturale, questa molecola presenta un nucleo 1H-indolo-2-carbossammide, un sistema aromatico biciclico che fornisce rigidità e facilita il legame con i recettori. L'azoto indolico è funzionalizzato con un gruppo (1S,2S)-1-ciano-2-metilciclopropile, introducendo un anello teso a tre membri con funzionalità nitrilica, un motivo che contribuisce alla stabilità metabolica e alla precisione stereochimica. Inoltre, un anello tetraidropiranico con due gruppi metilici geminali è attaccato alla posizione 5 dell'indolo con configurazione (S), mentre l'azoto carbossammidico trasporta sia un sostituente metile che un sostituente fenilico. La presenza di tre elementi chirali, gli stereocentri (S)‑tetraidropirano e (1S,2S)‑ciclopropile, rende Orforglipron Impurity 20 una molecola strutturalmente complessa e stereochimicamente impegnativa, essenziale per garantire il corretto orientamento spaziale richiesto per le successive trasformazioni sintetiche che portano all'API finale.

Il terz-butile (S)-2-(4-fluoro-3,5-dimetilfenil)-4-metil-3-(2-osso-2,3-diidro-1H-imidazol-1-il)-2,4,6,7-tetraidro-5H-pirazolo[4,3-c]piridina-5-carbossilato è un derivato pirazolopiridinico stereochimicamente complesso caratterizzato da una configurazione (4S) centro chirale alla giunzione dell'anello tetraidropiridinico, un gruppo 4-fluoro-3,5-dimetilfenile in posizione 2 e una porzione 2-osso-2,3-diidro-1H-imidazol-1-ile in posizione 3, con l'intero nucleo irrigidito dall'impalcatura biciclica pirazolo[4,3-c]piridina. Questa complessa architettura molecolare, che incorpora un'unità diarilica fluorurata, un nucleo eterociclico conformazionalmente vincolato e un gruppo protettivo di terz-butile carbammato (Boc), è progettata appositamente per consentire l'assemblaggio di agonisti del recettore GLP-1 non peptidico di prossima generazione con profili farmacocinetici ottimizzati.

Il terz-butile (S)-3-ammino-2-(4-fluoro-3,5-dimetilfenil)-4-metil-2,4,6,7-tetraidro-5H-pirazolo[4,3-c]piridina-5-carbossilato è un derivato chirale della pirazolopiridina con una specifica configurazione (4S) alla giunzione ad anello fuso, caratterizzato da una porzione diarilica fluorurata e una Ammina protetta da Boc. La struttura biciclica rigida e ricca di sp³ integra un nucleo pirazolo[4,3-c]piridinico conformazionalmente limitato con un atomo di fluoro posizionato strategicamente e due gruppi metilici, che collettivamente ottimizzano la stabilità metabolica, la lipofilia e il profilo di coinvolgimento del bersaglio dello scaffold, rendendolo un motivo strutturale essenziale nella progettazione e nello sviluppo dei moderni agonisti del recettore GLP-1.

Il composto tert-butil 4-((2S,5R)-5-((benzilossi)ammino)piperidina-2-carbossammido)piperidina-1-carbossilato (CAS 1510832-19-5) presenta un'architettura complessa, definita stereochimicamente, costruita attorno a due anelli piperidinici collegati tramite un collegamento carbossammidico. L'unità centrale piperidina-2-carbossamide porta due centri chirali nelle posizioni 2S e 5R, che sono fondamentali per l'eventuale attività biologica degli inibitori della diazabicicloottano β‑lattamasi. Nella posizione 5, un gruppo benzilossiammino (–O–NH–Bn) funge da idrossilammina protetta, un'impugnatura versatile per la successiva ciclizzazione o funzionalizzazione. L'azoto carbossammidico è attaccato a un secondo anello piperidinico il cui azoto distale è protetto da un gruppo tert‑butossicarbonile (Boc), offrendo selettività di deprotezione ortogonale. Questa precisa disposizione stereochimica e la strategia ortogonale del gruppo protettivo rendono il tert-butil 4-((2S,5R)-5-((benzilossi)ammino)piperidina-2-carbossammido)piperidina-1-carbossilato un elemento indispensabile nella sintesi di inibitori avanzati della β‑lattamasi come avibactam e relebactam.