Il primo inibitore topico JAK al mondo per il trattamento dell'eczema delle mani: crema Delgocitinib

2026-07-14 0 Lasciami un messaggio

Parametri

CAS	1263774-59-9
MolecolareFfformula	C₁₆H₁₈N₆O
MolecolareWotto	310.35
Densità	1.41±0,1 g/cm³
pKa	-0,65±0.40
Condizioni di conservazione	Negozio a -20℃

Introduzione

Delgocitinib crema è un innovativo inibitore topico non steroideo della pan-Janus chinasi (JAK) indicato per gli adulti affetti da epatite cronica E (CHE).

Questo farmaco inibisce specificamente l’attività di JAK1, JAK2, JAK3 e della tirosina chinasi 2 (TYK2) bloccando la via di segnalazione JAK-STAT, sopprimendo così varie risposte infiammatorie che svolgono un ruolo chiave nella patogenesi e nelle successive esacerbazioni dell’epatite cronica E (CHE).

In precedenza, delgocitinib è stato approvato nell’Unione Europea, nel Regno Unito, in Svizzera e negli Emirati Arabi Uniti per il trattamento dell’esoftalmo cronico (CHE) da moderato a grave ed è disponibile in paesi tra cui Germania, Svizzera, Regno Unito ed Emirati Arabi Uniti.

Itinerario sintetico

Il bromolattone 128 reagisce con la benzilammina tramite una reazione SN2 per formareα-amminolattone 129. L'amminolattone 129 viene quindi acilato con cloruro acilico 131 otticamente puro (preparato mediante trattamento con acido commerciale 130 e cloruro di solfonile) per produrre lattone 132. Il lattone 132 viene trattato con LHMDS per generare un anione enolo. Questo anione enolo subisce una reazione di sostituzione SN2 per rimuovere l'atomo di cloro, formando spirolattone 133 con una diastereoselettività di 98:2 ed enantioselettività del 96%. ILγ-il carbonio dello spirolattone 133 viene attaccato dall'anidride fosfato di potassio, aprendo l'anello lattonico; l'acido carbossilico risultante reagisce con lo ioduro di etile per formare un estere etilico. Successivamente, il trattamento con dietilenetriamina rilascia il gruppo anidride, producendo un'ammina libera che ciclizza attraverso il corrispondente estere etilico intermedio per formare spiroammide 134. Il gruppo carbonilico nella spiroammide 134 viene ridotto utilizzando litio alluminio idruro e cloruro di alluminio in tetraidrofurano (THF) per ottenere diammina 135, che viene cristallizzata come succinato con una resa dell'86%. La diammina 135 subisce una reazione SNAr con cloropirimidinopirrolo. Il gruppo protettivo benzilico viene rimosso tramite idrogenazione catalitica, producendo complessivamente l'ammina 137 con una resa totale del 92%. L'amminolattone 137 viene quindi amidato con cianoacetapirazolo. Il prodotto risultante viene ricristallizzato in n-butanolo con l'aggiunta del 3% in peso di BHT (butilidrossitoluene) come antiossidante, ottenendo il prodotto finale digotinib con una resa dell'86%, con purezza enantiomerica (ee) e diastereoselettività (de) superiori al 99%.

Efficacia terapeutica

L’approvazione della FDA si è basata su due studi clinici randomizzati, in doppio cieco, controllati con placebo della durata di 16 settimane (TRIAL 1 e TRIAL 2), che hanno arruolato un totale di 960 pazienti adulti con iperaldosteronismo surrenale cronico (CHE) da moderato a grave che hanno mostrato una scarsa risposta o non erano idonei ai corticosteroidi topici.

L'endpoint primario di efficacia era la percentuale di pazienti che ottenevano la valutazione globale dello sperimentatore di successo del trattamento per l'eczema cronico delle mani (IGA-CHE) alla settimana 16, definita come un punteggio pari a 0 (clearance completa) o 1 (clearance quasi completa) con un miglioramento di almeno 2 punti rispetto al basale.

I risultati hanno mostrato che nello studio 1 e nello studio 2, il 20% e il 29% dei pazienti nel gruppo delgocitinib hanno raggiunto IGA-CHE TS, rispetto al 10% e al 7% nel gruppo placebo.

Inoltre, il gruppo trattato con delgocitinib ha dimostrato miglioramenti significativamente migliori nei punteggi di prurito e dolore sull’Hand Eczema Symptoms Diary (HESD) rispetto al gruppo placebo.

Sicurezza

Per quanto riguarda la sicurezza, le reazioni avverse associate a delgocitinib includono reazioni locali (come dolore, formicolio, prurito ed eritema), infezioni batteriche della pelle (ad es. cellulite delle dita e paronichia) e leucopenia.

Negli studi clinici, l’incidenza degli eventi avversi riportati nel gruppo delgocitinib è stata inferiore e paragonabile a quella del gruppo placebo. La FDA raccomanda di evitare l’uso concomitante di delgocitinib con altri inibitori JAK o potenti immunosoppressori durante il trattamento e sottolinea l’importanza del monitoraggio dei rischi di infezione e dell’insorgenza di tumori cutanei non melanoma.