Novità del settore

Merck, in collaborazione con Huanquan e Conquer Biotech, ha reso pubblica la sintesi totale di MK-0616, un inibitore orale del peptide macrociclico PCSK9 di prima classe per le malattie cardiovascolari. Di fronte alla complessità strutturale, il team ha sviluppato un percorso scalabile attraverso l'ottimizzazione multigenerazionale, riducendo i passaggi da 63 a 43 e la sequenza lineare da 28 a 21 passaggi. Le innovazioni chiave includono la biocatalisi (KRED, TrpB, idrossilasi), la purificazione guidata dalla cristallizzazione (evitando la cromatografia) e le strategie dei gruppi protettivi ortogonali. Il processo di seconda generazione raggiunge un miglioramento della resa di quasi 1.000 volte, consentendo una produzione su scala di tonnellate riducendo significativamente i costi, stabilendo un punto di riferimento per la sintesi di peptidi macrociclici complessi.

La selezione degli agenti chelanti per i radionuclidi mirati è una scienza di precisione incentrata sulla corrispondenza del radionuclide, del chelante e del vettore di targeting. Gli agenti macrociclici classici come DOTA offrono stabilità eccezionale per radionuclidi di medie dimensioni come ¹⁷⁷Lu e sono utilizzati in farmaci approvati come Lutathera e Pluvicto. Per gli isotopi α-emittenti più grandi come ²²⁵Ac, nuovi chelanti come Macropa mostrano "selettività dimensionale inversa" per una complessazione superiore. Il design bifunzionale consente il collegamento covalente ad anticorpi o peptidi, mentre un'elevata stabilità in vivo è fondamentale per la sicurezza. La ricerca emergente, compresi i chelanti selettivi a doppia dimensione, sta aprendo la strada ad applicazioni teranostiche integrate.

La tecnologia eutettica è una strategia innovativa di sviluppo di farmaci che ottimizza le proprietà fisico-chimiche dei principi attivi farmaceutici (API) senza alterarne la struttura chimica. Formando co-cristalli con ligandi adatti, questo approccio migliora la solubilità, la stabilità e la biodisponibilità, consentendo effetti terapeutici sinergici e riducendo la tossicità. Offre inoltre un percorso pratico per aggirare le barriere dei brevetti, poiché i co-cristalli possono qualificarsi come nuove entità per la protezione brevettuale. In particolare, la FDA potrebbe classificare i prodotti co-cristalli contenenti API già approvati come nuove forme di dosaggio ai sensi della Sezione 505(b)(2), semplificando potenzialmente i requisiti della sperimentazione clinica. Esempi di successo come Entresto di Novartis dimostrano il sostanziale potenziale commerciale della tecnologia.

Questo documento delinea sei peptidi intermedi farmaceutici chiave ampiamente utilizzati nella ricerca e sviluppo: MOTS-C, BPC-157, Pinealon, Epitalon, TB-500 e GHK-Cu. Ciascuna voce copre la formula molecolare, il numero CAS e il peso molecolare, insieme a funzioni biologiche che vanno dagli effetti antietà e antiossidanti alla guarigione delle ferite e al miglioramento della sensibilità all'insulina. Il rapporto riassume inoltre le origini della ricerca originale, lo stato attuale della sperimentazione clinica e i metodi di sintesi standard, principalmente la sintesi peptidica in fase solida (SPPS). Questi peptidi rappresentano un segmento crescente della ricerca biofarmaceutica con potenziali applicazioni terapeutiche e cosmetiche.

Ecco un conciso riassunto in inglese di 130 parole basato sul documento: --- La tirzepatide è un duplice agonista dei recettori GIP/GLP‑1 sviluppato da Eli Lilly per il diabete, la NASH e la gestione cronica del peso, con un'emivita di 116,7 ore e una riduzione del peso fino al 21% negli studi. La sua struttura peptidica di 39 amminoacidi comprende due residui di acido amminoisobutirrico non naturale e una catena laterale in Lys20. Per superare i problemi di bassa resa e purezza della sintesi convenzionale in fase solida per peptidi di grandi dimensioni, Lilly ha adottato una strategia ibrida SPPS/LPPS. Quattro frammenti ad elevata purezza (97,5–99,5%) sono stati sintetizzati tramite SPPS, quindi accoppiati sequenzialmente in fase liquida attraverso un processo in quattro fasi. Infine, la nanofiltrazione rimuove efficacemente le impurità a basso peso molecolare (ad esempio DBF, DEA, sottoprodotti correlati a PyO) mantenendo il peptide bersaglio. Questo approccio integrato consente una produzione scalabile e solida con operazioni semplificate, supportando sia la ricerca e sviluppo che la fornitura commerciale.

Trofinetide (CAS:853400-76-7), sviluppato in collaborazione da Neuren e Acadia Pharmaceuticals, ha ottenuto l'approvazione della FDA nel marzo 2023 per la sindrome di Rett in pazienti di età pari o superiore a 2 anni. Come analogo sintetico del tripeptide GPE, prende di mira i difetti dello sviluppo neurologico indotti dalla mutazione del gene MeCP2. La sua sintesi scalabile utilizza la protezione del silano in situ per evitare la degradazione e la purificazione della colonna, con quattro fasi ad alto rendimento che terminano con la deprotezione del Pd/C. L'API finale viene isolata mediante essiccazione a spruzzo, offrendo un percorso di produzione pratico per questa terapia per malattie rare.