La tecnologia della co-cristallizzazione del farmaco rappresenta una strategia innovativa di sviluppo del farmaco che non altera la struttura chimica del farmaco originale; invece, ottimizza le proprietà fisico-chimiche del farmaco attraverso mezzi fisici—come migliorare la solubilità, migliorare la stabilità e aumentare la biodisponibilità. Questo approccio può facilitare effetti terapeutici sinergici e ridurre la tossicità migliorando al tempo stesso l’efficacia, contribuendo così ad affrontare alcune sfide associate ai farmaci convenzionali basati su composti e alle terapie combinate.
Un altro vantaggio della tecnologia di co-cristallizzazione dei farmaci è la sua capacità di aggirare le barriere brevettuali che circondano i farmaci originali. Poiché la nuova entità chimica formata attraverso la co-cristallizzazione del farmaco possiede novità, praticità e creatività—soddisfacendo così i requisiti per l'esame della domanda di brevetto—questo approccio fornisce alle aziende farmaceutiche e agli istituti di ricerca e sviluppo una nuova direzione di ricerca e sviluppo, incentivandoli a investire maggiori risorse di ricerca e sviluppo in questo campo.
Sviluppo di farmaci eutettici: un approccio a basso rischio, a basso investimento ma ad alto rendimento per la presentazione di NDA per nuovi farmaci
Entresto– Novartis
Entrestoè un farmaco cardiovascolare sviluppato da Novartis per il trattamento dell'insufficienza cardiaca; il suo principio attivo è LCZ696, che è un co-cristallo farmaco-farmaco composto da sacubitril e valsartan sodico.
Nel 2015, sia la FDA che l’Unione Europea hanno approvato Nuxinuo attraverso i loro percorsi di revisione accelerata, classificandolo come un nuovo farmaco di prima classe. La svolta di Nuxinuo risiede nell'uso della tecnologia eutettica per migliorare la biodisponibilità e l'efficacia terapeutica del farmaco, consentendogli di diventare rapidamente leader di mercato.
Valsartan è un API commercializzato in questa formulazione farmaceutica, mentre sacubitril è un nuovo API. Questi due API formano un effetto sinergico all'interno dello stesso reticolo cristallino, ottenendo un'efficacia clinica dove '1+1> 2'. In Noxinuo, la biodisponibilità orale di sacubitril è≥60%, mentre la biodisponibilità orale di valsartan risulta aumentata del 50%; inoltre non si osservano effetti significativi indotti dal cibo.
Nel 2019, Norvasc è diventato il farmaco cardiovascolare più venduto di Novartis (per l'insufficienza cardiaca cronica), generando 1,73 miliardi di dollari di vendite nette per Novartis—un aumento del 68% rispetto al 2018—evidenziando l’enorme potenziale commerciale della tecnologia eutettica.
Secondo i principi guida emessi dalla Food and Drug Administration (FDA) statunitense, se i principi farmaceutici attivi (API) contenuti in un co-cristallo sono già stati approvati per usi terapeutici specifici, il prodotto co-cristallo potrebbe non richiedere nuovi studi clinici. La FDA considera tali co-cristalli come nuove forme di dosaggio di farmaci esistenti e richiede la presentazione di una domanda per un nuovo farmaco ai sensi della Sezione 505(b)(2), anziché classificarli come farmaci completamente nuovi.
Compresse di sodio Sacubitril-Aldactin di Sinolite
Le compresse di sacubitril-aliskiren sodico sono un farmaco contenente un sacubitril–aliskiren co-crystal, che ha presentato una domanda di registrazione al Center for Drug Evaluation (CDE) cinese in base ai requisiti per i nuovi farmaci di categoria 1. Sulla base delle informazioni sui brevetti, si può dedurre che l'API–La composizione co-cristalli API delle compresse di sacubitril-aliskiren sodico comprende due principi attivi: il principio attivo 1 è sacubitril, mentre il principio attivo co-cristalli 2 è il metabolita attivo EXP3174 di aliskiren—questo rappresenta una nuova molecola attiva.
Confrontando la relazione strutturale tra il metabolita EXP3174 e alesanatamab, si può dedurre che le compresse di Sarcopenia contenenti sacubitril e alesanatamab condividono somiglianze nella filosofia di progettazione del farmaco con Nohsinto. Tuttavia, Xinlitai ha adottato un approccio di ricerca e sviluppo unico nel campo dei farmaci–co-cristalli di farmaci, ottenendo con successo l’approvazione per un nuovo farmaco domestico–formulazione di farmaci co-cristalli—una pratica altamente degna di emulazione e riferimento all'interno dell'industria farmaceutica cinese.
Il successo dello sviluppo di Nohsinto e Xinlitai ha fornito nuove prospettive e metodologie per la scoperta di farmaci. Secondo i rapporti del settore, rispetto ai tradizionali tempi e costi di sviluppo di nuovi farmaci, i tempi di ricerca e sviluppo per le formulazioni di co-cristalli possono essere ridotti fino a diversi anni; ciò non solo accelera l'accesso dei pazienti a nuove terapie, ma riduce anche significativamente i costi di ricerca e sviluppo e di conformità normativa.
Farmaci eutettici rappresentativi selezionati già approvati per il mercato
Vantaggi delle strutture eutettoidi
La tecnologia eutettica consente la formazione di composti eutettici coniugando l'API con un modificatore eutettico appropriato (CCF), migliorando così parametri chiave quali solubilità del farmaco, biodisponibilità, stabilità termica e proprietà meccaniche.
Circa il 40% dei farmaci commercializzati e il 90% delle nuove entità chimiche devono affrontare problemi di solubilità, che possono portare a carenze cliniche significative nei prodotti esistenti. La tecnologia di co-cristallizzazione è fondamentale per migliorare la biodisponibilità di farmaci scarsamente solubili e migliorare la stabilità delle loro formulazioni, rendendola una soluzione preferita per i composti BSC di Classe II e Classe IV.
Accelerare l’approvazione dei farmaci ed estendere i periodi di esclusività di mercato：
I farmaci modificati tramite la tecnologia eutettica spesso superano i test clinici più rapidamente grazie alle migliori caratteristiche di assorbimento, riducendo così il time-to-market per questi prodotti. La commercializzazione di formulazioni eutettiche offre un nuovo approccio allo sviluppo di nuovi farmaci, promette di alleviare la natura attualmente dispendiosa in termini di tempo e impegno della ricerca e sviluppo di nuovi farmaci e li posiziona come una valida alternativa ai prodotti farmaceutici tradizionali.
Migliora le proprietà fisico-chimiche dei farmaci e ne aumenta la stabilità.：
Le miscele eutettiche possono migliorare significativamente le proprietà fisico-chimiche degli API—come punto di fusione, solubilità, permeabilità, stabilità, biodisponibilità e proprietà meccaniche—senza interrompere i legami covalenti all'interno dell'API. Le miscele eutettiche consentono la generazione di una più ampia varietà di forme solide per i prodotti farmaceutici; in particolare per gli ingredienti farmaceutici attivi che sono amorfi, a basso punto di fusione, non dissociati o che presentano un basso pKa, i sistemi eutettici rappresentano un approccio importante per modificare la forma solida di questi farmaci.
Riduzione dei costi e miglioramento dell’efficienza produttiva:
Uno dei principali vantaggi delle miscele eutettiche è che entrambi i componenti esistono in forma cristallina, offrendo stabilità superiore, che facilita la produzione e lo stoccaggio. Un altro vantaggio è che le miscele eutettiche possono essere preparate utilizzando metodi semplici ed economici, sono facili da espandere, riducono le perdite durante il processo di produzione, migliorano l’efficienza della produzione in lotti e, in definitiva, contribuiscono a ridurre i costi di produzione a lungo termine.
Tecnologia di preparazione dell'eutettoide
Le tecniche di preparazione degli eutettici possono essere sostanzialmente classificate in due tipologie principali: il metodo a base solvente e il metodo senza solventi; ogni metodo possiede vantaggi unici e scenari applicativi specifici. I metodi a solvente—come cristallizzazione per evaporazione, cristallizzazione per raffreddamento e cristallizzazione per solvatazione—sono rinomati per la loro facilità d'uso e l'elevata efficienza; richiedono tuttavia un attento controllo per evitare la formazione di solvati. Al contrario, tecniche prive di solventi—come il metodo di macinazione, l'estrusione di hot melt e la cristallizzazione indotta da microonde—allinearsi meglio ai principi della chimica verde riducendo l’impatto ambientale associato all’uso di solventi.
L'identificazione degli eccipienti comporta tipicamente test come la differenziazione tra ingredienti farmaceutici attivi (API) ed eccipienti, test di impurità e conferma delle proprietà fisiche. Attualmente, i metodi comunemente utilizzati per l'identificazione degli eccipienti includono la cromatografia liquida ad alte prestazioni (HPLC), la gascromatografia (GC), la spettrometria di massa (MS) e la spettroscopia di assorbimento atomico (AAS).
Considerazioni sulla selezione tecnica
La scelta di una tecnica di preparazione dell'eutettoide appropriata richiede la considerazione di molteplici fattori:
Proprietà degli API e dei ligandi: solubilità, stabilità termica e forze di interazione intermolecolare.
Requisiti di processo: consumo energetico, costi, fattibilità della scalabilità, efficienza produttiva e rispetto dell'ambiente.
Caratteristiche del prodotto: Influenza del polimorfo, della distribuzione delle dimensioni delle particelle e della morfologia dei cristalli sulla biodisponibilità.
Screening eutettoide
Lo screening eutettico è un passaggio fondamentale nello sviluppo di farmaci eutettici; ha un impatto diretto sulle prestazioni, sulla qualità e sull'efficienza produttiva dei prodotti eutettici.
Lo screening eutettico è un processo di screening sperimentale utilizzato per determinare se i ligandi eutettici candidati (CCF) possono formare un complesso eutettico con l'API target. Lo screening eutettico mira a identificare in modo rapido ed efficiente combinazioni di ligandi e condizioni di cristallizzazione che possono formare strutture eutettiche stabili con l'API. Questo processo prevede in genere i seguenti metodi：
Metodo di cristallizzazione in sospensione：
Aggiungendo un eccesso di API e ligando alla soluzione, è possibile favorire la formazione del co-cristallo sfruttando la solubilità–equilibrio delle precipitazioni durante l'agitazione. L'assistenza ultrasonica può accelerare questo processo e migliorare l'efficienza dello screening.
Metodo hot-melt：
Il metodo della calorimetria a scansione differenziale (DSC) analizza gli effetti termici osservati durante il riscaldamento di un campione per determinare se si verifica un fenomeno eutettico, confermando così la possibilità di formazione eutettica. Questo metodo è adatto per escludere rapidamente combinazioni che non formano una miscela eutettica, sebbene possa essere necessaria un'ulteriore convalida.
Triturazione：
Questo processo include metodi di macinazione sia a secco che a umido, che utilizzano la forza meccanica per promuovere le interazioni intermolecolari e facilitare la formazione di eutettici; è particolarmente adatto per lo screening preliminare e la preparazione su piccola scala.
