Apremilast

Apremilast è un intermedio farmaceutico fondamentale e uno standard di riferimento certificato nella sintesi industriale e nel controllo di qualità di questo inibitore orale della PDE4 di prima classe. Il nucleo ftalimidico di Apremilast viene sintetizzato attraverso una reazione di condensazione catalizzata da acido tra anidride 3-acetamidoftalica e (S)-1-(3-etossi-4-metossifenil)-2-(metilsolfonil)etan-1-ammina. In contesti di controllo qualità, Apremilast e relative impurità—inclusi Apremilast EP Impurity D, Impurity A, Impurity B e vari sottoprodotti legati al processo—sono standard di riferimento analitici essenziali per la profilazione delle impurità, lo sviluppo di metodi analitici, studi sulla degradazione forzata e test di controllo qualità per produttori generici. Essendo un inibitore della PDE4 attivo per via orale che modula la risposta immunitaria sia innata che adattativa, Apremilast rappresenta un significativo progresso terapeutico per le condizioni infiammatorie. Lo scaffold ftalimidico di Apremilast funge da piattaforma versatile per lo sviluppo di inibitori della PDE4, rendendo Apremilast indispensabile per i produttori farmaceutici che sviluppano versioni generiche e per i laboratori analitici che eseguono test di controllo qualità.

 

Parametri del prodotto

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Parametro	Specifica
Nome del prodotto	Apremilast
Numero CAS	608141-41-9

Formula molecolare	C₂₂H₂₄N₂O₇S
Peso Molecolare	460,5 g/mol
Aspetto	Bianco asolido giallo chiaro
Densità	1.381g/cm³
Punto di ebollizione	741,3±60,0 °C a 760 mmHg
Punto di fusione	152-156℃
Condizioni di conservazione	Frigorifero

 

PclinicaSstudio

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1. In VivoAattività

Lo studio ha prima trapiantato pelle umana normale su topi con immunodeficienza combinata grave (SCID) e, dopo quattro settimane di trapianto, ha stimolato la pelle utilizzando cellule natural killer (NK) di pazienti affetti da psoriasi. Due settimane dopo l’iniezione delle cellule NK, i topi sono stati divisi in tre gruppi di sette ciascuno e a loro è stato somministrato apustat o un placebo di ciclosporina per via orale. I tassi di recupero istologico parziale o completo nel gruppo apustat e nel gruppo ciclosporina erano rispettivamente del 57,1% e del 42,9%. I risultati hanno dimostrato che questo farmaco ha ridotto efficacemente lo spessore epidermico riducendo significativamente le concentrazioni di biomarcatori correlati all’infiammazione come il TNF-α, molecola di adesione intercellulare-1 (ICAM-1) e antigene leucocitario umano DR (HLA-DR), con efficacia superiore rispetto al gruppo ciclosporina.

 

2. Parmacocinetica

Al paziente è stato somministrato apustat 20 mg/giorno e i parametri farmacocinetici sono stati monitorati per 29 giorni. L'emivita (t1/2) è stata di 8,2 ore, l'area sotto la curva concentrazione-tempo (AUC) è stata di 1,799μg/mL, il tempo di concentrazione plasmatica di picco (tmax) è stato di 2 ore, la biodisponibilità è stata di 10,4 L/h, il volume di distribuzione è stato di 128 L e la concentrazione massima plasmatica media allo stato stazionario (Cmax) è stata di 0,207μg/ml (0,450μmol/l). A questa concentrazione, apustat ha inibito efficacemente circa il 70% del THF-α produzione indotta dal lipopolisaccaride (LPS) nelle cellule mononucleate del sangue periferico (PBMC).

 

 MmeccanismoOf Aazione

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Questo agente prende di mira specificamente la PDE-4 per regolare l'espressione di mediatori pro-infiammatori e antinfiammatori nelle cellule immunitarie innate. Nelle cellule dendritiche mononucleari, i segnali proinfiammatori derivati ​​dalla via del recettore Toll-like (TLR4) attivano il fattore nucleare trascrizionale kappa B (NF-κB) e promuovere l'espressione di mediatori pro-infiammatori come IL-23, TNF-αe IFN-γ. I segnali provenienti dai recettori accoppiati a proteine ​​G (GPCR), come le proteine ​​leganti le prostaglandine, attivano l'adenilato ciclasi (AC) stimolando ilα subunità della proteina G (Gas), generando così cAMP. Nei leucociti come i macrofagi e le cellule dendritiche, il cAMP viene idrolizzato dalla PDE-4 in AMP. Come inibitore della PDE-4, l'apustatina aumenta i livelli di cAMP intracellulare, attivando così la proteina chinasi A (PKA) cAMP-dipendente e attivando contemporaneamente i canali ionici ciclici dipendenti dai nucleotidi. L'attivazione di PKA porta alla fosforilazione della famiglia di domini di legame dell'elemento di risposta cAMP (CRE) all'interno dei fattori di trascrizione e attiva il fattore di trascrizione 1 (ATF-1). In cellule specifiche come i macrofagi, questi fattori (ad esempio, IL-10) si legano ai siti promotori di CRE per migliorare l'espressione genica. L'attivazione trascrizionale guidata da CRE recluta ulteriormente coattivatori come la proteina legante CREB (CBP) e la proteina omologa p300. CBP e p300 derivati ​​dall'NF-κIl complesso B inibisce l'attività trascrizionale di NF-κB, riducendo così l'espressione di NF-κGeni B-dipendenti che portano a livelli ridotti di IL-23, TNF-αe IFN-γ. La ridotta risposta infiammatoria determina una ridotta infiltrazione infiammatoria delle cellule immunitarie, insieme a una ridotta proliferazione e attivazione dei cheratinociti e delle cellule sinoviali, che allevia l’ispessimento epidermico nella psoriasi e il danno sinoviale nell’artrite.

 

DtappetoIinterazione

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1. L'apustato non è un inibitore dei trasportatori di anioni organici (OAT) 1, OAT3, OCT2 o dei peptidi di trasporto di anioni organici (OATP) 1B1 e OATP1B3, né della proteina di resistenza del cancro al seno (BCRP).

 

2. In vitro, sebbene apustat sia un substrato della glicoproteina P (P-gp), la sua biodisponibilità in vivo supera il 70% e non sono state osservate interazioni significative con ketoconazolo (come studiato nella ricerca DDI che ha coinvolto gli inibitori del CYP3A e della P-gp). Pertanto non inibisce le concentrazioni sistemiche di P-gp.

 

3. Non sono state osservate interazioni farmacocinetiche significative quando Apust (30 mg, una volta al giorno, po) viene somministrato in concomitanza con contraccettivi orali, ketoconazolo o metotrexato.

 

4. La somministrazione concomitante dell'induttore del CYP450 rifampicina (600 mg, una volta al giorno, per via orale, per 15 giorni) con Aprest (30 mg, una volta al giorno, per via orale) ha determinato una riduzione del 72% dell'AUC di Aprest e una diminuzione del 43% della sua Cmax.

 

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