Raccomandazione per la via di sviluppo e sintesi di Brexpiprazolo

Introduzione

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Le compresse di brexpiprazolo sono un farmaco antipsicotico atipico utilizzato principalmente per il trattamento di disturbi psichiatrici come la schizofrenia e il disturbo bipolare. Funziona modulando l'equilibrio dei neurotrasmettitori nel cervello per alleviare i sintomi psichiatrici e migliorare gli stati d'animo nei pazienti. Originariamente sviluppato congiuntamente dalla danese Lundbeck Pharmaceuticals e dalla giapponese Dainichi Pharma, brexpiprazolo è stato approvato dalla FDA nel 2015 per il trattamento della schizofrenia e come terapia aggiuntiva per il disturbo depressivo maggiore. Nel maggio 2023, la FDA statunitense ha ampliato la sua indicazione per includere l'agitazione nei pazienti con malattia di Alzheimer. Il 28 giugno 2024, il brexpiprazolo è stato approvato in Cina per il trattamento della schizofrenia. 

Numero CAS  913611-97-9

MolecolareFfformula  C₂₅H₂₇N₃O₂S

MolecolareWotto  433.57

CemicoName  7-(4-(4-(benzo[b]tiofen-4-il)piperazin-1-il)butossi)chinolin-2(1H)-one.

 

RetrosinteticoAanalisi：

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Stato del brevetto

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Il brevetto principale del brexiprazolo in Cina (ZL200680011923.0) scadrà nell’aprile 2026 e il suo mercato dovrà affrontare la concorrenza dei farmaci generici. Dopo l’approvazione del brexiprazolo per la commercializzazione nazionale, le principali aziende farmaceutiche hanno già avviato strategie mirate per conquistare quote di mercato.

 

 

Itinerario sintetico

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（1）Sostituzione nucleofila nella posizione del fluoro

 

（2）L'etil mercaptato e la benzaldeide reagiscono per formare benzotiofene (con il gruppo mercapto sul carbonio α che attacca il gruppo aldeidico).

 

（3）BoccLa reazione di deacidificazione catalizzata dal rame monovalente, dove l'acido rimuove il gruppo Bocc.

 

（4）Sostituzione nucleofila (il controllo delle impurità del composto 7 è fondamentale)

 

（5）Sostituzione nucleofila (il Composto 5 può essere selezionato come materiale di partenza, soddisfacendo i requisiti ICH per la selezione del materiale di partenza).

 

 

Riferimenti

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[1] Wu, C.; Chen, W.; Jiang, D.; Jiang, X.; Shen, J. Una sintesi migliorata di 4-(1-Piperazinil)benzo[b]tiofene dicloridrato. Org. Ris. Processo Dev. 2015, 19, 555−558.

[2] Goossen, LJ; Manjolinho, F.; Khan, BA; Rodriguez, N. Protodecarbossilazione catalizzata da Cu assistita da microonde di acidi carbossilici aromatici. J.Org. Chimica. 2009, 74, 2620-2623.

 

 

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