Abemaciclib

Abemaciclib è un API inibitore fondamentale di CDK4/6 che ha trasformato il panorama del trattamento per il cancro al seno HR+/HER2-. Essendo una piccola molecola biodisponibile per via orale, Abemaciclib esercita il suo effetto terapeutico attraverso l’inibizione selettiva di CDK4 e CDK6, arrestando così la proliferazione delle cellule tumorali. La struttura chimica unica di Abemaciclib—caratterizzato da un nucleo di 2-amminopirimidina con un sostituente benzimidazolico—consente un potente coinvolgimento del target con l'IC₅₀valori nell'intervallo nanomolare basso. Nella produzione farmaceutica, Abemaciclib funge da ingrediente farmaceutico attivo finale, con rigorosi requisiti di qualità per garantire la coerenza tra i lotti e l’efficacia terapeutica. La via sintetica per ottenere Abemaciclib prevede tipicamente reazioni di accoppiamento incrociato catalizzate dal palladio, tra cui l'accoppiamento Suzuki e l'amminazione Buchwald-Hartwig, seguite dall'amminazione riduttiva come passaggio finale. Per i produttori di farmaci generici e gli istituti di ricerca, Abemaciclib rappresenta sia un API di alto valore che un composto di significativo interesse sintetico, con sforzi continui per sviluppare processi di produzione più efficienti e scalabili.

 

Parametri del prodotto

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Parametro	Specifica
Nome del prodotto	Abemaciclib
Numero CAS	1231929-97-7
Formula molecolare	C₂₇H₃₂F₂N₈
Peso Molecolare	506.59g/mol
Punto di ebollizione	689.3±65.0 ℃
Densità	1.32±0,1 g/cm3
pKa	7.69±0.10
Aspetto	Solido da bianco a giallo
Condizioni di conservazione	4 °C, proteggere dalla luce

 

Iindicazione

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Abemaciclib è somministrato in associazione con fulvestrant per il trattamento di pazienti adulti con carcinoma mammario avanzato o metastatico HR-positivo, HER2-negativo. Verzenio è utilizzato da solo per trattare la stessa popolazione di pazienti che sono stati sottoposti a terapia endocrina e chemioterapia ma hanno sviluppato metastasi tumorali.

 

Bioattività

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Abemaciclib (LY2835219) è un inibitore del ciclo cellulare che prende di mira selettivamente CDK4/6, con valori di IC50 rispettivamente di 2 nM e 10 nM nei test senza cellule.

 

Itinerario sintetico

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Sotto protezione di azoto, l'azoto gassoso è stato fatto gorgogliare per 5 minuti in una soluzione contenente 6-(2-cloro-5-fluoropirimidin-4-il)-4-fluoro-1-isopropil-2-metil-1H-benzimidazolo (5 g, 15,5 mmol), 5-(4-etilpiperazin-1-il)metil)piridina-2-ammina (3,48 g, 15,8 mmol), carbonato di potassio. (4,71 g, 34,1 mmol) e acido xantico (179 mg, 0,3 mmol) in tert-butanolo (25 mL). Successivamente, è stato aggiunto tris(2-benzilideneacetone)dipaladio (0) (142 mg, 0,2 mmol) e la miscela di reazione è stata riscaldata a 100°C e agitato per 19 ore fino a quando l'analisi HPLC ha confermato la completa conversione del composto pirimidinobenzimidazolico. Dopo il completamento, la miscela è stata raffreddata a temperatura ambiente, diluita con diclorometano secondo le linee guida del Chemicalbook e filtrata attraverso un filtro in fibra di vetro Whatman. Il filtrato è stato estratto con una soluzione acquosa di acido cloridrico 4N (2× 25ml); la fase acquosa è stata raccolta, è stato aggiunto carbone attivo (250 mg) e agitato, seguito da filtrazione (attraverso Whatman) e la miscela è stata alcalinizzata con una soluzione di idrossido di sodio al 17% (30 mL). La miscela alcalinizzata è stata quindi estratta due volte con diclorometano (2× 20ml); la fase organica è stata essiccata con solfato di sodio anidro, filtrata, miscelata con Quadrasil (800 mg), nuovamente filtrata e concentrata a pressione ridotta. Il prodotto grezzo rimanente era un solido giallo, che veniva sospeso in acetone, filtrato, lavato con acetone ed essiccato sotto pressione ridotta per fornire il prodotto finale in polvere gialla fine. Resa: 4,5 g (tasso di resa 57,3%); Purezza chimica: 99,4% (come determinato dall'area del picco aλ = 320 nm).

 

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