1、 Introduzione al progetto
Trofinetideè un farmaco sviluppato congiuntamente da Neuren Pharmaceuticals e Acadia Pharmaceuticals per il trattamento di rari disturbi dello sviluppo neurologico nei bambini. Nel marzo 2023, ha ricevuto l'approvazione della FDA per l'uso in pazienti di età pari o superiore a 2 anni affetti da sindrome di Rett (compresi sia adulti che bambini).
La sindrome ritardata è causata prevalentemente da mutazioni con perdita di funzione nel gene legato all'X che codifica per la proteina 2 metilica legante CpG (MeCP2). MeCP2 funge da regolatore trascrizionale critico ed è essenziale per il normale sviluppo del sistema nervoso. La trifenanide è un analogo sintetico somministrato per via orale della glicina-prolina-glutammato (GPE), che è un metabolita tripeptide N-terminale del fattore di crescita simile all'insulina-1 (IGF-1). Gli studi hanno dimostrato che il GPE può invertire parzialmente i sintomi simili al ritardo nei modelli murini con deficit di MeCP2 e la trifenanide è stata sviluppata per ottimizzare le proprietà farmacocinetiche del GPE.
MolecolareFfformula：C13H21N3O6
Peso Molecolare:315.32。
CAS：853400-76-7
Nome chimico：Acido (S)-2-((S)-1-(2-amminoacetil)-2-metilpirrolidin-2-carbossammido)glutarico
2、Itinerario sintetico
Ad oggi sono stati pubblicati numerosi studi riguardanti la preparazione del trofetide, impiegando varie strategie di gruppi protettivi che non sono adatte per la produzione su larga scala a causa delle difficoltà nella selezione dei reagenti e nella purificazione cromatografica su colonna. Neuren propone un percorso di sintesi più fattibile che utilizza la protezione/deprotezione del silano in situ durante la fase di ammidazione, evitando così la degradazione del prodotto causata dalla rimozione del gruppo protettivo.
Passaggio 1: la glicina Cbz è stata attivata utilizzando idrossisuccinimide ed EDCI; il prodotto precipita dalla miscela di reazione con una resa dell'84%.
Passaggio 2: Innanzitutto, l'acido carbossilico del composto 8.4 è stato protetto mediante silanizzazione in situ con N-metil-N-trimetilsililacetammide; poi si condensa con l'estere attivato del composto 8.3; infine l'estere silanico è stato deprotetto, ottenendo una resa del 79%.
Passaggio 3: utilizzare l'etil 2-ossimetil cianato (Oxyma Pure) e EDCI per attivare l'acido carbossilico in posizione 8.6, eseguire in situ sil烷zione dell'acido carbossilico in posizione 8.7 con N-metil-N-trimetilsililacetammide, seguita dalla condensazione dell'ammide.
Passaggio 4: utilizzare Pd/C e idrogeno per rimuovere il gruppo protettivo Cbz; sciogliere il trufinopeptide in una fase acquosa e ottenere l'API target tramite essiccazione a spruzzo, con una resa del 90%.
3、Riferimenti
[1] Soffiatore, C.; Peterson, M.; Shaw, JM; Bonnar, JA; Moniotte, EDFP; Bousmanne, MBC; Betti, C.; Decroos, KWL; Ayoub, M. Composizioni di trofinetide. WO 2021026066, 2021.
Nota speciale: questo articolo non funge da consiglio medico per l'uso di farmaci. La somministrazione di farmaci specifici deve seguire le istruzioni del medico.
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