Fenebrutinib

Fenebrutinib è il prossimo‑generazione, non‑inibitore covalente BTK sviluppato per il trattamento di malattie autoimmuni, in particolare l'artrite reumatoide e il lupus eritematoso sistemico. A differenza degli inibitori covalenti della BTK che si legano irreversibilmente a Cys481, Fenebrutinib si lega non‑covalentemente a BTK, offrendo il potenziale per migliorare i profili di sicurezza e l'attività contro le mutazioni BTK che conferiscono resistenza agli inibitori covalenti. Fenebrutinib inibisce gli anti‑anticorpi IgM‑ha indotto la fosforilazione di BTK nelle cellule B con un IC₅₀di 3,1 nM e inibisce l'anti‑IgM‑ o CD40L‑proliferazione delle cellule B indotta con IC₅₀valori di 1,2 e 1,4 nM, rispettivamente. Fenebrutinib dimostra un'eccezionale selettività per BTK su un pannello di 287 chinasi aggiuntive a 1 µM, sottolineando il potenziale terapeutico di questo non‑inibitore covalente della BTK nelle malattie autoimmuni e infiammatorie.

Parametri del prodotto

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Parametro	Specifica
Nome del prodotto	Fenebrutinib
Numero CAS	1434048-34-6
Formula molecolare	C₃₇H₄₄N₈O₄
Peso Molecolare	664,8 g/mol
Aspetto	Bianco spolvere vecchia
Punto di fusione	936,3±65,0 °C(previsto)
pKa	13.15±0.10
Condizioni di conservazione	−20 °C

Bioattività

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Fenebrutinib (GDC-0853) è un inibitore BTK non covalente efficace e selettivo con un valore Ki di 0,91 nM per BRK. Il suo valore IC50 contro BTK è più di 100 volte superiore a quello contro le altre tre chinasi fuori bersaglio (Bmx: 153 volte; Fgr: 168 volte; Src: 131 volte).

 

In VittroSstudio

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Lo screening biochimico di una libreria di chinasi umane ad ampio spettro utilizzando GDC-0853 da 1 μM ha rivelato che tra 286 chinasi fuori bersaglio, GDC-0853 ha mostrato effetti inibitori solo contro tre enzimi specifici, con selettività e potenza significativamente più elevate verso BTK rispetto alle altre tre chinasi (Bmx, Fgr, Src). GDC-0853 inibisce sia la segnalazione BCR delle cellule B che la segnalazione FcγR dei monociti. La durata media del legame di GDC-0853 con BTK è stata di 18,3 ± 2,8 ore. GDC-0853 sopprime anche l'autofosforilazione sia della BTK wild-type che del mutante C481S nelle cellule. In vitro, il trattamento delle cellule di leucemia linfocitica cronica con GDC-0853 seguito dalla stimolazione del segnale BCR ha ridotto i livelli di fosforilazione di BTK e attenuato l'attivazione di bersagli a valle come PLCγ2, AKT ed ERK. GDC-0853 inibisce la trascrizione dipendente da NF-κB, ne diminuisce l'attivazione e previene la migrazione cellulare. A livello intracellulare, GDC-0853 non ha mostrato alcun effetto inibitorio su EGFR o ITK e non ha influenzato l’attivazione del recettore delle cellule T.

 

InVivo Studi

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Nei ratti, le caratteristiche farmacocinetiche di GDC-0853 sono state valutate dopo somministrazione intraperitoneale a 0,2 mg/kg o somministrazione orale a 1 mg/kg: GDC-0853 ha mostrato un tasso di clearance moderatamente elevato (CL = 27,4 mL/min/kg), una buona biodisponibilità (F = 65%), un volume di distribuzione (Vd) di 5,42 L/kg e un'emivita (t1/2) di 2,2. ore. GDC-0853 ha inoltre dimostrato profili farmacocinetici favorevoli nei cani, con un'emivita di 3,8 ore, CLp = 10,9 ml/min/kg, Vd = 2,96 L/kg ed elevata biodisponibilità orale, consentendo agli studi tossicologici sui cani di raggiungere livelli di esposizione paragonabili a quelli sui ratti. GDC-0853 è stato ben tollerato sia nei ratti che nei cani. Il farmaco ha mostrato efficacia nel trattamento dell’artrite reumatoide e di altre malattie autoimmuni mediate dalle cellule B o dal midollo osseo in modelli animali. Negli studi di incremento della dose singola (0,5 mg-600 mg) e negli studi di aumento della dose multipla (250 mg due volte al giorno [BID]-500 mg una volta al giorno [QD]) per 14 giorni, GDC-0853 è stato ben tollerato senza gravi effetti avversi o tossicità dose-limitante. Ha mostrato un eccellente assorbimento e ha dimostrato caratteristiche farmacocinetiche lineari e proporzionali alla dose. Nei ratti Sprague-Dawley, la somministrazione di GDC-0853 o altri inibitori BTK strutturalmente diversi (per 7 giorni o più) induce lesioni pancreatiche caratterizzate da emorragie centrali multifocali nelle isole, infiammazione, fibrosi e presenza di macrofagi pigmentati, insieme ad atrofia, degenerazione e risposte infiammatorie nelle cellule acinose esocrine lobulari adiacenti. Tali reazioni non sono state osservate nei topi o nei cani, anche quando vengono somministrate concentrazioni più elevate, e sono specie-specifiche per i ratti SD.

 

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