Introduzione
L'influenza, abbreviata in influenza (influenza o influenza), è una malattia infettiva respiratoria acuta causata dall'infezione con il virus dell'influenza ed è diventata la malattia infettiva virale con il più alto tasso di mortalità. Il virus dell'influenza appartiene alla famiglia degli Orthomyxoviridae ed è un virus a RNA segmentato a filamento singolo, con senso negativo. Gli individui di età pari o superiore a 65 anni, i bambini sotto i 2 anni e quelli con malattie respiratorie o cardiovascolari croniche corrono un rischio maggiore di sviluppare complicanze influenzali, rendendoli popolazioni ad alto rischio di influenza. Attualmente, i principali trattamenti farmacologici disponibili in Cina per l'influenza includono inibitori del canale ionico M2 (come amantadina e rimantadina), inibitori della neuraminidasi (NA) (come zanamivir e oseltamivir) e inibitori dell'emoagglutinina HA (ad esempio Arbidol; Figura 1). La vaccinazione è il metodo principale per la prevenzione dell’influenza.
Figura 1 Farmaci comuni contro l'influenza
Secondo le Linee guida per la diagnosi e il trattamento dell’influenza del 2020, amantadina e oseltamivir non sono più raccomandati a causa della resistenza dei ceppi del virus dell’influenza; l'arbidolo, un inibitore dell'emoagglutinina HA, richiede un attento monitoraggio dell'efficacia e delle reazioni avverse dati i dati clinici limitati.
Attualmente, i principali farmaci disponibili per il trattamento dell’influenza A e di altri ceppi influenzali sono l’oseltamivir e il baloxavir marboxil (Xofluza) [1]. A differenza degli inibitori del canale ionico M2, degli inibitori della neuraminidasi (NA) o degli inibitori dell'emoagglutinina HA, baloxavir marboxil (Xofluza) è un inibitore selettivo dell'endonucleasi cap-dipendente. Questo farmaco ha una lunga emivita e richiede solo una singola dose durante il ciclo di trattamento.
Baloxavir-marboxil: il suo passato e presente
Baloxavir-marboxil (Xofluza) è un profarmaco che viene metabolizzato in vivo dall'arilacetamide deacetilasi nella sua forma attiva, l'acido baloxavir [1] (Figura 2a). Inizialmente è stato sviluppato da SHIONOGI & CO., LTD., sulla base di modifiche all'inibitore dell'integrasi dell'HIV dorlevir. Successivamente, Roche Pharmaceuticals of Switzerland ha collaborato con l’azienda per supervisionare congiuntamente lo sviluppo e la commercializzazione del baloxavir, con Roche responsabile anche delle vendite globali al di fuori del Giappone e di Taiwan. Nel febbraio 2018 ha ricevuto l’approvazione iniziale in Giappone per il trattamento delle infezioni da influenza A e B in pazienti di età pari o superiore a 12 anni. Nel dicembre dello stesso anno la FDA ne approvò l'autorizzazione all'immissione in commercio. Nell’aprile 2021, l’uso del baloxavir è stato approvato in Cina e incluso nell’elenco nazionale di rimborso dei farmaci nel dicembre dello stesso anno (Figura 2b). In particolare, oltre alle compresse, è disponibile anche una formulazione in sospensione secca.
Figura 2: Meccanismo d'azione e momento dell'approvazione del mercato
Sintesi industriale diBaloxavir-marboxil
【Via di sintesi di prima generazione】
【Via sintetica di seconda generazione】
【Via sintetica di terza generazione】
Osservazioni conclusive
La via sintetica consolidata per Baloxavir marboxil rappresenta un progresso significativo nel campo dello sviluppo di farmaci anti-influenzali. Dall'esplorazione iniziale in laboratorio all'attuale produzione su scala industriale, il suo processo di sintesi è stato continuamente ottimizzato in termini di economia atomica, efficienza dei passaggi e rispetto dell'ambiente. Guardando al futuro, si prevede che l’introduzione di tecnologie emergenti come la chimica a flusso continuo e la biocatalisi migliorerà ulteriormente la sua efficienza di sintesi. Inoltre, questo modello di successo ispira i ricercatori a progettare e sintetizzare ulteriori farmaci antivirali con nuovi meccanismi d’azione, ampliando così l’arsenale disponibile per affrontare le minacce globali dell’influenza.
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