Dolutegravir

Dolutegravir è un ingrediente farmaceutico attivo (API) fondamentale nel trattamento dell'infezione da virus dell'immunodeficienza umana di tipo 1 (HIV-1), approvato dalla Food and Drug Administration statunitense il 12 agosto 2013. Essendo un potente inibitore del trasferimento del filamento dell'integrasi, Dolutegravir agisce inibendo l'azione dell'enzima integrasi dell'HIV, necessario per l'integrazione del DNA virale nel genoma ospite, prevenendo così la replicazione virale e riducendo la carica virale dell'HIV. Dolutegravir è indicato per l'uso in combinazione con altri agenti antiretrovirali per il trattamento dell'infezione da HIV-1 negli adulti e nei pazienti pediatrici di età pari o superiore a 12 anni e di peso pari ad almeno 40 kg. Grazie alla sua elevata barriera alla resistenza, al profilo di sicurezza favorevole e al comodo dosaggio una volta al giorno, Dolutegravir è diventato l’inibitore dell’integrasi preferito nei regimi antiretrovirali di prima linea e di salvataggio in tutto il mondo. Nei contesti di controllo della qualità, Dolutegravir è associato a numerose impurità legate al processo e alla degradazione, tra cui Dolutegravir Impurity 31, l'isomero RR (Impurità B) e N-nitroso Dolutegravir, che fungono da standard di riferimento critici per lo sviluppo di metodi analitici, la convalida dei metodi e le richieste ANDA. Il composto viene fornito come polvere da bianca a biancastra con un punto di fusione di 187–193 °C, ed è memorizzato in−20 °C per stabilità a lungo termine.

Parametri del prodotto

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Parametro	Specifica
Nome del prodotto	Dolutegravir
Numero CAS	1051375-16-6
Formula molecolare	C₂₀H₁₉F₂N₃O₅
Peso Molecolare	419,38 g/mol
Aspetto	Polvere da bianca a biancastra a beige pallido
Punto di fusione	187–193°C
Punto di ebollizione	669,0 ± 55,0°C (previsto)
Densità	1,53 g/cm³ (previsto)
pKa	4,50 ± 1,00 (previsto)
Condizioni di conservazione	−20°C; frigorifero

Itinerario sintetico

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Alle 25°C sotto protezione di azoto, bromuro di litio (10,60 g, 122,06 mmol) è stato aggiunto a una soluzione dell'ammide precursore del drulterene (23,0 g) in acetonitrile (460 mL, 20 volumi). La miscela di reazione risultante è stata riscaldata a 85°C e lasciato reagire per circa 3 ore. Il progresso della reazione è stato monitorato utilizzando TLC. Al termine, la miscela è stata raffreddata a temperatura ambiente. Quindi è stato aggiunto acido cloridrico 0,5 M (460 mL); la miscela è stata agitata a 20–25°C per altre 3 ore. I solidi sono stati filtrati e lavati con una miscela di acetonitrile e acqua (1:1, 100 mL) per 30 minuti. I solidi umidi sono stati sciolti in acetonitrile (230 mL), seguita dall'aggiunta graduale di 230 mL di acqua a 20–25°C agitando per 2 ore. La miscela è stata filtrata e il panello di filtrazione è stato lavato con acetonitrile. Il solido risultante è stato essiccato sotto vuoto a 40–45°C per 6 ore per ottenere il prodotto desiderato.

 

 

Applicazione

Dolutegravir (DTG), commercializzato con il marchio TIVACAY, è stato approvato dalla Food and Drug Administration statunitense il 12 agosto 2013. È un inibitore del trasferimento di catena dell'integrasi (INSTI) del virus dell'immunodeficienza umana di tipo 1 (HIV-1) ed è indicato per l'uso in combinazione con altri agenti antiretrovirali per il trattamento dell'infezione da HIV-1 negli adulti, nei bambini di età pari o superiore a 12 anni e nei bambini che pesano almeno 40 kg.

 

Bioattività

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Dolutegravir (GSK1349572, S/GSK1349572) è un inibitore dell'integrasi dell'HIV che lega due metalli con un IC50 di 2,7 nM in test cell-free, che mostra un'attività moderata contro i ceppi mutanti resistenti a raltegravir Y143R, Q148K, N155H e G140S/Q148H.

 

 

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