Studio di screening della forma cocristallina‌ di Trofinetide

Panoramica del piano di ricerca:

Il trofinetide è un peptide di piccole molecole. Il brevetto originale protegge la sua forma cristallina di Forma A (circa 2~4 idrati) e il brevetto è valido fino al 20 luglio42. I clienti devono eludere i brevetti di tipo cristallino originale. Dopo la ricerca e l'analisi, è in qualche modo possibile aggirare questi brevetti sviluppando tecnologie eutettiche. Questo studio richiede lo sviluppo di una forma di cocristallo‌ Trofinetide.

I. Obiettivi della ricerca:

Forma cocristallina‌ sviluppata di Trofinetide per eludere i brevetti cristallini originali.

2. Panoramica del piano di ricerca principale

Progetto 1: Screening eutettico della Trofinetide

1. Piano di progetto specifico

1.1 Caratterizzazione del campione

Caratterizzazione delle proprietà dello stato solido: PXRD、Ramann、DSC、TGA、DVS、PLM ecc

Caratterizzazione della solubilità: screening dei solventi buoni e indesiderabili del compostofornire una base per successivi esperimenti di screening.

1.2 Previsione del legante eutettico

Sulla base del modello di previsione, viene eseguita la previsione batch per gli API e i ligandi eutettici farmaceuticamente accettabili, e il successivo screening eutettico viene eseguito per i ligandi con fattibilità per la formazione eutettica.

1.3 Screening Eutettico

Sono stati condotti esperimenti di screening eutettico utilizzando apparecchiature come il cristallizzatore parallelo Avantium Crystal 16 e il mulino a sfere congelate completamente automatico, inclusi ma non limitati a:

Ottimizzare in una certa misura le condizioni di preparazione per tutti gli eutettici ottenuti durante lo screening, allargando leggermente l'eutettico risultante (livello di 0,1 g).

2.4 Ottimizzazione e caratterizzazione eutettica

Modificando il rapporto molare tra le molecole, è possibile ottenere diversi eutettici e viene condotta una caratterizzazione completa degli eutettici finali (diffrazione di raggi X su polveri, analisi termogravimetrica, calorimetria a scansione differenziale, adsorbimento dinamico di acqua, microscopia polarizzante, ecc.), confermando preliminarmente gli eutettici con alcuni vantaggi.

2.5 Studio della stabilità eutettica e dei vantaggi

Secondo l'edizione 2025 delle Linee guida 9015 della Farmacopea cinese per la ricerca sulle forme cristalline dei farmaci e il controllo di qualità delle forme cristalline dei farmaci, i fattori che influenzano l'elemento del test di stabilità devono esaminare la stabilità degli stati della sostanza della forma cristallina in condizioni di alta temperatura, elevata umidità e luce; Osservare se la forma cristallina dell'eutettico ha subito transcristallizzazione. Gli eutettici ottenuti sono stati esaminati per la loro stabilità morfologica per un mese in condizioni di alta temperatura (60°C), elevata umidità (92,5% RH), forte luce (4500 lx) e accelerata (40°C, 75% RH) (campioni prelevati rispettivamente a 1, 5, 10, 15 e 30 giorni), utilizzando caratterizzazioni PXRD, Raman e TGA per valutare la stabilità delle forme cristalline dominanti.

Stabilità dei cristalli con eccellente stabilità dei cristalli Il test eutettico simula la solubilità all'equilibrio in condizioni di pH gastrico e dell'intestino tenue umano, testando principalmente la solubilità all'equilibrio in soluzione di acido cloridrico a pH=1 e tampone fosfato a pH=6,8 a 37°C.

2.6 Coltura monocristallina di cristalli eutettici

Secondo le linee guida per l'applicazione dell'eutettico della FDA, è necessario confermare che due molecole esistano simultaneamente nello stesso reticolo, quindi è necessaria la coltura di un singolo cristallo per confermare la struttura.

Passaggio 1: misurare la solubilità del solvente.

Fase 2: Utilizzo di un cristallizzatore parallelo Crystal 16 e metodi simili, utilizzando metodi di evaporazione lenta, raffreddamento lento e metodi di diffusione del solvente, screening preliminare delle condizioni che potrebbero formare cristalli singoli.

Passaggio 3: in base alla tua comprensione del composto, potresti provare più metodi di coltivazione del cristallo singolo

Passaggio 4: ottimizzare ulteriormente le condizioni ottenute nella fase due (e possibilmente nella fase tre) per coltivare cristalli singoli adatti all'analisi strutturale.

3. Materiali e formati di report

  Fornitura di rapporti di ricerca e sviluppo graduali e versioni finali dei rapporti di ricerca e sviluppo (in cinese).

4. Piano di progetto

3、Cronologia del progetto