Vibegron: proposta progettuale e percorso di sintesi

Introduzione al progetto

Il 24 dicembre 2020, la Food and Drug Administration (FDA) statunitense ha approvato Vibeoglon per il trattamento di pazienti con incontinenza urinaria da urgenza (UUI), nonché di quelli con vescica iperattiva (OAB) caratterizzata da urgenza e frequenza urinaria. Questo farmaco è una piccola molecolaβAgonista dei recettori 3-adrenergici che aiuta a rilassare il muscolo detrusore, consentendo alla vescica di trattenere più urina e alleviando così i sintomi della Rubrica fuori rete.

Vibegron Formula molecolare:C26H28N4O3，Peso Molecolare:444.53

CAS：1190389-15-1

Nome IUPAC：(S)-N-(4-(((2S,5R)-5-((R)-idrossi(fenil)metil)pirrolidin-2-il)metil)fenil)-4-osso-4,6,7,8-tetraidropirrolo[1,2-a]pirimidina-6-carbossammide。

SsinteticoRfuori

Nel 2018, Merck ha segnalato la via sintetica per Vibeiglon, che utilizza la risoluzione cinetica dinamica (DKR) per produrre in modo efficiente aminoalcoli chirali. Ad esempio, in presenza di un agente racemizzante (come un catalizzatore di rutenio), il chetone viene ridotto enzimaticamente ad un alcol, mentre il chetone non reagito subisce una racemizzazione continua finché tutti i chetoni non vengono convertiti in alcoli monoenantiomerici, ottenendo una resa teorica del 100%.

Passaggio 1: l'ossido di tetrametossipiperidina ossida l'alcol in un'aldeide, che viene quindi sottoposta alla reazione di Strecker seguita dalla protezione Boc per produrre un amminonitrile racemico.

Reazione di Strecker: ① Condensazione di aldeide/chetone con un'ammina: innanzitutto l'aldeide o il chetone reagiscono con un'ammina per formare un'immina; ② Reazione con un reagente cianoformante: l'immina risultante reagisce quindi con un reagente cianoformante per produrre α-amminoacil cloruro.

Passaggio 2: il chetone racemico si ottiene mediante reazione del reagente di Grignard con un gruppo ciano.

Passaggio 3: questo passaggio prevede la scissione cinetica dinamica, utilizzando la chetoreduttasi (KRED-p301) per convertire (R)-385 in un amminoalcol, con una resa di reazione del 95% e un'enantioselettività (ee) fino al 99,4%.

Passaggio 4: accoppiamento Sonagashira

Passaggio 5: formazione di anelli intramolecolari in condizioni alcaline, che producono alcol pirrolidinico grezzo

Fase 6: TMS protegge il gruppo ossidrile per formare un etere silossanico, seguito da idrogenazione (durante questa fase, l'etere silossanico stericamente impedito garantisce un'eccellente selettività per la riduzione dell'immina, con una resa di 95:5).

Passaggio 7: Formazione del legame ammidico, ottenendo Vebeglong con una resa del 93%.

Riferimenti

[1] Xu, F.; Kosjek, B.; Cabirol, FL; Chen, H.; Desmond, R.; Parco, J.; Gohel, AP; Alvizo, O. Sintesi di Vibegron abilitata da una chetoreduttasi razionalmente progettata per la riduzione cinetica dinamica ad alto pH. Angew. Chimica, Int. Ed. 2018, 57, 6863-6867.

[2] Edmondson, SD; Zhu, C.; Kar, NF; Di Salvo, J.; Nagabukuro, H.; Sacre-Salem, B.; et al. Scoperta del Vibegron: un potente e selettivo agonista del recettore adrenergico B3 per il trattamento della vescica iperattiva. J.Med. Chimica. 2016, 59, 609-623.