terz-butile (S)-2-(4-fluoro-3,5-dimetilfenil)-4-metil-3-(2-osso-2,3-diidro-1H-imidazol-1-il)-2,4,6,7-tetraidro-5H-pirazolo[4,3-c]piridina-5-carbossilato

tert-butile (S)-2-(4-fluoro-3,5-dimetilfenil)-4-metil-3-(2-osso-2,3-diidro-1H-imidazol-1-il)-2,4,6,7-tetraidro-5H-pirazolo[4,3-c]piridina-5-carbossilato (CAS 2212021-61-7), noto anche come Orforglipron L'impurezza 16, (S)-2-(4-fluoro-3,5-dimetilfenil)-4-metil-3-(2-osso-2,3-diidro-1H-imidazol-1-il)-2,4,6,7-tetraidro-5H-pirazolo[4,3-c]piridina-5-carbossilico acido tert-butil estere, o semplicemente come intermedio chiave di Orforglipron, è un composto eterociclico chirale appartenente alla classe pirazolo[4,3-c]piridina dei sistemi biciclici fusi. La formula molecolare è C₂₃H₂₈FN₅O₃ con un peso molecolare di 441,5 g/mol, tipicamente fornito come solido da bianco a biancastro con purezza del 98–99%.

In chimica medicinale, il tert-butil (S)-2-(4-fluoro-3,5-dimetilfenil)-4-metil-3-(2-osso-2,3-diidro-1H-imidazol-1-il)-2,4,6,7-tetraidro-5H-pirazolo[4,3-c]piridina-5-carbossilato è un intermedio farmaceutico riconosciuto nella sintesi di Orforglipron (LY3502970), un agonista non peptidico del recettore GLP-1, primo della sua classe, orale una volta al giorno, sviluppato per il trattamento del diabete di tipo II e dell'obesità. Attivando la via del GLP‑1 tramite un'impalcatura non peptidica, il tert-butil (S)-2-(4-fluoro-3,5-dimetilfenil)-4-metil-3-(2-osso-2,3-diidro-1H-imidazol-1-il)-2,4,6,7-tetraidro-5H-pirazolo[4,3-c]piridina-5-carbossilato consente la costruzione del struttura centrale che imita la conformazione bioattiva degli agonisti peptidici endogeni del GLP‑1. Il composto contiene un gruppo chiave 2-osso-2,3-diidro-1H-imidazol-1-ile, fondamentale per legarsi al recettore GLP‑1 con elevata affinità e selettività, mentre il gruppo protettivo Boc consente la funzionalizzazione controllata durante la sintesi in più fasi.

Nel controllo di qualità farmaceutico, il tert-butil (S)-2-(4-fluoro-3,5-dimetilfenil)-4-metil-3-(2-osso-2,3-diidro-1H-imidazol-1-il)-2,4,6,7-tetraidro-5H-pirazolo[4,3-c]piridina-5-carbossilato viene fornito come Orforglipron Impurity 16 con dati di caratterizzazione dettagliati conforme alle linee guida normative (ICH, FDA, EMA). Lo standard di riferimento viene utilizzato per lo sviluppo di metodi analitici, la validazione del metodo (AMV), le richieste di controllo di qualità (QC) e la presentazione di domande abbreviate di nuovi farmaci (ANDA) durante la produzione commerciale di Orforglipron.

Nella chimica di processo, il tert-butil (S)-2-(4-fluoro-3,5-dimetilfenil)-4-metil-3-(2-osso-2,3-diidro-1H-imidazol-1-il)-2,4,6,7-tetraidro-5H-pirazolo[4,3-c]piridina-5-carbossilato funge da elemento fondamentale per l'assemblaggio del nucleo di Orforglipron tramite accoppiamento in fase avanzata e come materiale di partenza per generare standard di riferimento sulle impurità per la documentazione normativa.

Parametri del prodotto

Controllo qualità presso Cosperpharm

Ogni lotto viene sottoposto a:

● Gascromatografia (GC) – purezza ≥97,0%

● Titolazione non acquosa – purezza ≥97,0%

● Indice di rifrazione – analisi confermativa

● ¹H NMR – verifica strutturale

● Aspetto – liquido trasparente da incolore a giallo chiaro fino ad arancione chiaro

Ogni spedizione è accompagnata da un COA completo, da una scheda di sicurezza di sicurezza (con informazioni GHS complete) e da un certificato di origine.

Itinerario sintetico

La sintesi del tert-butil (S)-2-(4-fluoro-3,5-dimetilfenil)-4-metil-3-(2-osso-2,3-diidro-1H-imidazol-1-il)-2,4,6,7-tetraidro-5H-pirazolo[4,3-c]piridina-5-carbossilato comporta la costruzione della pirazolo[4,3-c]piridina nucleo biciclico e l'installazione della porzione 2-osso-imidazolica nella posizione 3.

Approccio sintetico generale:

● Formazione dell'anello pirazolico – Un opportuno derivato idrazinoide (a partire dalla 4-fluoro-3,5-dimetilanilina) viene condensato con un β‑chetoestere o un precursore carbonilico α,β‑insaturo per costruire l'anello pirazolico.

● Annulazione dell'anello piridinico – L'anello piridinico fuso si forma attraverso reazioni di ciclizzazione che coinvolgono il nucleo pirazolico, spesso utilizzando un intermedio piperidinico o tetraidropiridinico.

● Introduzione della stereochimica (4S): la sintesi asimmetrica o la risoluzione chirale viene utilizzata per stabilire la configurazione assoluta (4S) nel carbonio contenente metile.

● Introduzione della porzione imidazolica – Questa fase prevede la reazione dell'intermedio pirazolopiridinico con un derivato imidazolico, spesso in condizioni di riflusso in presenza di un catalizzatore adatto. Protezione Boc – L'ammina secondaria nella posizione 5 del nucleo pirazolo[4,3-c]piridina è protetta come suo derivato tert‑butilossicarbonile utilizzando anidride Boc ((Boc)₂O) in condizioni basiche (ad esempio trietilammina o DMAP).

● Introduzione del 2-osso-imidazolo – L'anello imidazolico viene quindi convertito nel gruppo 2-osso-2,3-diidro-1H-imidazol-1-ile tramite ossidazione controllata o ciclizzazione con una fonte carbonilica adatta.

Aumento della produzione industriale

La produzione industriale segue tipicamente percorsi sintetici ottimizzati utilizzando reattori a flusso continuo e sistemi automatizzati per migliorare l’efficienza, la resa e la sicurezza. Il processo prevede un attento controllo dei parametri di reazione, tra cui temperatura, pressione e atmosfera inerte, per ottenere una qualità costante. Il prodotto finale viene purificato mediante ricristallizzazione o HPLC preparativa per raggiungere una purezza ≥98%.

Domande frequenti (FAQ)

Q1: Qual è il ruolo del gruppo 2-osso-imidazolo in questo composto?

R: Il gruppo 2-osso-2,3-diidro-1H-imidazol-1-ile nella posizione 3 del nucleo pirazolopiridinico è fondamentale per il legame con il recettore GLP‑1. Contribuisce alle interazioni essenziali dei legami idrogeno e all'impilamento π all'interno della tasca di legame ortosterico, consentendo all'agonista non peptidico di imitare la conformazione bioattiva dei peptidi GLP‑1 endogeni e di raggiungere un'elevata affinità recettoriale e un'attività funzionale elevata.

Q2: Quali sono gli identificatori spettroscopici chiave per questo composto?

A: Numero CAS 2212021-61-7, chiave InChI QQFGCLFJMCFLDIO-HNNXBMFYSA-N, numero MDL non determinato, SMILES C[C@H]1C2=C(N(N=C2CCN1C(=O)OC(C)(C)C)C3=CC(=C(C(=C3)C)F)C)N4C=CNC4=O. Questi identificatori facilitano la verifica dell'identità del prodotto.

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