1-(1-etossietil)-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-diossaborolan-2-il)-1H-pirazolo

L'1-(1-etossietil)-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-diossaborolan-2-il)-1H-pirazolo è un intermedio farmaceutico chiave e un'impurezza di processo nella sintesi industriale di baricitinib (Olumiant®), un inibitore selettivo della Janus chinasi (JAK1/JAK2) approvato per il trattamento dell'artrite reumatoide, della dermatite atopica e alopecia areata [1†L14-L16][4†L11-L12]. Come estere boronico, l'1-(1-etossietil)-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-diossaborolan-2-il)-1H-pirazolo partecipa alle reazioni di accoppiamento incrociato Suzuki-Miyaura catalizzate da palladio con alogenuri arilici ed eteroarilici, consentendo l'installazione di diversi sostituenti aromatici sullo scaffold pirazolico durante l'API baricitinib assemblaggio. Il gruppo protettivo EE labile agli acidi sull'azoto pirazolico dell'1-(1-etossietil)-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-diossaborolan-2-il)-1H-pirazolo consente la deprotezione ortogonale in condizioni blande di acidità, facilitando la funzionalizzazione sequenziale dell'anello pirazolico senza compromettere l'integrità delle porzioni sensibili dell'estere boronico. Inoltre, l'1-(1-etossietil)-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-diossaborolan-2-il)-1H-pirazolo è ufficialmente designato come impurità baricitinib 24 (Baricitinib Impurity 24), rendendolo uno standard di riferimento indispensabile per lo sviluppo di metodi analitici, la validazione del metodo (AMV), le applicazioni di controllo qualità (QC) per le applicazioni abbreviate di nuovi farmaci (ANDA) e le applicazioni commerciali. processi di produzione di baricitinib

Parametri del prodotto

Itinerario sintetico

Preparazione tramite scambio metallo-alogeno e borilazione

La sintesi dell'1-(1-etossietil)-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-diossaborolan-2-il)-1H-pirazolo procede tramite scambio diretto metallo-alogeno del 4‑bromo‑1-(1-etossietil)-1H‑pirazolo, seguito dall'intrappolamento con un elettrofilo al boro.

Procedura (dal protocollo ChemicalBook):

1.In un'atmosfera inerte (azoto o argon), caricare un recipiente di reazione pre-essiccato con il complesso di cloruro di litio e isopropilmagnesio (i‑PrMgCl·LiCl, 1,0 M in THF, 6,32 ml, 8,22 mmol) a temperatura ambiente.

2. Aggiungere lentamente 4‑bromo‑1-(1-etossietil)-1H‑pirazolo (1,00 g, 4,56 mmol) alla soluzione agitata.

3..Agitare la miscela di reazione a temperatura ambiente per 16 ore per garantire il completo scambio metallo-alogeno.

4.Raffreddare la miscela di reazione a −20°C.

5.Aggiungere 2‑metossi‑4,4,5,5‑tetrametil‑1,3,2‑diossaborolano (1,73 g, 10,95 mmol) tramite siringa.

6.Riscaldare lentamente la miscela di reazione a temperatura ambiente e agitare per altre 2 ore.

7.Disattivare la reazione aggiungendo una soluzione acquosa satura di cloruro di ammonio (15 ml). Si forma un precipitato bianco.

8.Diluire la miscela con altra acqua (20 ml) ed estrarre con esano (2×140 ml).

9.Unire le fasi organiche e lavare in sequenza con soluzione acquosa satura di bicarbonato di sodio e salamoia.

10. Essiccare lo strato organico su solfato di sodio anidro, filtrare e concentrare il filtrato sotto pressione ridotta.

Domande frequenti

D1: L'1-(1-etossietil)-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-diossaborolan-2-il)-1H-pirazolo è uguale a baricitinib?

R: Il n. 1-(1-etossietil)-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-diossaborolan-2-il)-1H-pirazolo è un estere boronico intermedio utilizzato nella sintesi di baricitinib (Olumiant®), non l'API finale. Baricitinib è la sostanza farmacologica completa formata dopo l'accoppiamento incrociato di Suzuki, la deprotezione del gruppo EE e ulteriori fasi di funzionalizzazione.

Q2: Questo composto è destinato al consumo umano?

R: Il n. 1-(1-etossietil)-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-diossaborolan-2-il)-1H-pirazolo viene fornito come intermedio chimico e standard di riferimento analitico esclusivamente per uso nella ricerca e nella produzione farmaceutica. Non è destinato al consumo umano, alla somministrazione terapeutica o alle applicazioni in vivo.

Scenari applicativi

1.Intermedio API Baricitinib

Essendo l'elemento fondamentale dell'estere boronico, questo composto partecipa alla reazione di accoppiamento incrociato Suzuki-Miyaura che installa la catena laterale del pirazolo sul nucleo di baricitinib. I produttori di farmaci generici e i CMO necessitano di materiale coerente e di elevata purezza per garantire l'equivalenza delle API e la conformità normativa.

2. Standard di riferimento per l'impurità 24 di Baricitinib

Questo composto è denominato Baricitinib Impurity 24. Laboratori analitici, CRO e produttori di farmaci generici lo utilizzano come standard di riferimento certificato per lo sviluppo di metodi analitici, la convalida del metodo (AMV), i test di controllo qualità (QC), gli studi sulla degradazione forzata, l'archiviazione ANDA e la produzione commerciale di baricitinib.

3. Impalcatura di estere pinacolo dell'acido pirazolo-4-boronico

L'estere boronico in posizione 4 consente l'accoppiamento incrociato di Suzuki-Miyaura con alogenuri arilici ed eteroarilici per generare diversi derivati ​​pirazolici 4-sostituiti. Questa impalcatura viene utilizzata per creare librerie di composti mirate alle chinasi JAK e ad altri enzimi che legano il pirazolo.

4. Metodologia dell'accoppiamento incrociato Suzuki-Miyaura

Il composto funge da substrato modello per lo sviluppo e l'ottimizzazione delle condizioni di accoppiamento incrociato Suzuki-Miyaura, incluso lo screening del catalizzatore (Pd(PPh₃)₄, PdCl₂(dppf), XPhos Pd G3), l'ottimizzazione della base (K₂CO₃, Cs₂CO₃, K₃PO₄) e la selezione del solvente (diossano/acqua, THF/acqua, DMF).

5.EE Chimica dei gruppi protettivi

Il gruppo 1-(1-etossietile) fornisce un caso di studio per le strategie dei gruppi protettivi ortogonali nella chimica eterociclica. I ricercatori utilizzano questo composto per dimostrare la deprotezione selettiva dell'EE in condizioni leggermente acide in presenza di funzionalità Bpin base stabile.

6.Supporto per la presentazione normativa di ANDA/NDA

Per i produttori generici che richiedono ANDA per baricitinib, questo standard di riferimento delle impurità è un componente fondamentale del pacchetto di validazione del metodo analitico, utilizzato nei test di idoneità del sistema, negli studi di specificità e nella profilazione delle impurità come parte della validazione del metodo conforme a ICH Q2(R1).

7.Sviluppo e validazione del metodo analitico

Utilizzato per lo sviluppo, la convalida e il trasferimento di metodi HPLC e UPLC per la sostanza farmaceutica e il prodotto farmaceutico baricitinib. Supporta la valutazione della selettività, la determinazione del LOD/LOQ, gli studi di accuratezza e precisione e i test di robustezza.

8.Studi sul degrado forzato

Utilizzato come marcatore di impurità negli studi di degradazione forzata (condizioni di stress ossidativo, termico, fotolitico, idrolitico e basico/acido) per monitorare la formazione di impurità legate al processo e per confermare il potere di indicazione della stabilità dei metodi analitici per le formulazioni di baricitinib.

9.Sviluppo dei processi e aumento di scala

I chimici dei processi farmaceutici utilizzano questo intermedio per l'ottimizzazione delle reazioni, la mappatura delle impurità e lo sviluppo di percorsi di produzione commerciale scalabili per baricitinib. Cosperpharm fornisce dati di caratterizzazione e supporto al processo per uno scale-up senza soluzione di continuità dal laboratorio all'impianto pilota.

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Qualunque sia la vostra applicazione (produzione intermedia di baricitinib, qualificazione dello standard di riferimento delle impurità o sintesi personalizzata), Cosperpharm è pronta a supportarvi con materiali di qualità e un servizio reattivo.