LenalidoMide

La lenalidomide è un potente agente immunomodulatore che inibisce la secrezione di pro‑citochine infiammatorie e aumenta la secrezione di anti‑citochine infiammatorie provenienti dalle cellule mononucleari del sangue periferico. Come analogo della talidomide, la lenalidomide esercita le sue attività cellulari attraverso il suo cereblon bersaglio, un componente della cullina‑Complesso enzimatico RING E3 ubiquitina ligasi. Il composto è più solubile in solventi organici e soluzioni a basso pH rispetto alla talidomide, offrendo proprietà farmaceutiche migliorate. La lenalidomide è anche un prezioso elemento costitutivo per la costruzione di piccole molecole per la degradazione proteica mirata e PROTAC (proteolisi‑mirare alle chimere). Come un massimo‑standard di riferimento di purezza, la lenalidomide è indispensabile per lo sviluppo di metodi analitici, la profilazione delle impurità, i test di controllo qualità e la documentazione ANDA per i produttori di lenalidomide generica. Inoltre, la lenalidomide funge da composto strumento fondamentale per lo studio dell'immunomodulazione, della biologia del cereblon e per lo sviluppo di nuove terapie mirate alla degradazione delle proteine.

 

Parametri del prodotto

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Parametro	Specifica
Nome del prodotto	Lenalidomide
Numero CAS	191732-72-6
Formula molecolare	C₁₃H₁₃N₃O₃
Peso Molecolare	259.26g/mol
Forma fisica	Solido
Aspetto	Solidoo giallo
Punto di fusione	265 268°C
Punto di ebollizione	614,0±55,0°C (previsto)
Densità	1.460±0.06 g/cm³ (previsto)
pKa	10,75±0,40 (Previsto)
Solubilità	DMSO: fino a 30 mg/ml
Condizioni di conservazione	2 8°C

MmeccanismoOf Aazione

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La lenalidomide è un farmaco immunomodulatore con molteplici meccanismi d’azione. Studi in vitro hanno dimostrato tre effetti primari della lenalidomide: 1) attività antitumorale diretta; 2) inibizione dell'angiogenesi; e 3) effetti immunomodulatori. In vivo, la lenalidomide induce l’apoptosi delle cellule tumorali direttamente o indirettamente sopprimendo il supporto delle cellule stromali del midollo osseo, inibendo l’angiogenesi e l’attività degli osteoclasti ed esercitando effetti immunomodulatori. A livello molecolare, è stato dimostrato che la lenalidomide interagisce con l'ubiquitina E3 ligasi e prende di mira questo enzima per degradare i fattori di trascrizione Ikaros IKZF1 e IKZF3.

 

Bioattività

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Lenalidomide (CC-5013) è un inibitore della secrezione di TNF-α con un IC50 di 13 nM nei PBMC. Serve come ligando per l'ubiquitina E3 ligasi cerebrolon (CRBN), inducendo l'ubiquitinazione selettiva e la degradazione dei due fattori di trascrizione linfoide IKZF1 e IKZF3 tramite l'ubiquitina ligasi CRBN-CRL4. La lenalidomide promuove l'espressione della caspasi-3 scissa, inibisce l'espressione del VEGF e induce l'apoptosi.

 

AntitumorDtappeto

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La lenalidomide è un farmaco antitumorale sviluppato da Celgene Inc., un'azienda biofarmaceutica con sede negli Stati Uniti. La sua struttura chimica ricorda quella della talidomide e presenta molteplici effetti terapeutici tra cui attività antitumorale, immunomodulazione e antiangiogenesi. Inibisce la secrezione di citochine proinfiammatorie e aumenta la produzione di citochine antinfiammatorie da parte dei monociti del sangue periferico. Studi in vitro hanno dimostrato la sua capacità di sopprimere la proliferazione in alcune linee cellulari, come le cellule Namalwa. La lenalidomide inibisce inoltre la crescita sia delle cellule di mieloma multiplo derivate dal paziente che delle cellule MM1S. Inoltre, riduce l'espressione della cicloossigenasi 2 (COX-2) ma non mostra alcun effetto sulla COX-1. Due studi clinici multicentrici, randomizzati, in cieco e controllati con placebo hanno valutato la sicurezza e l’efficacia di lenalidomide nel trattamento del mieloma multiplo, utilizzando il tempo di progressione della malattia (TTP) come endpoint primario di efficacia. Le analisi provvisorie hanno rivelato che il gruppo in terapia di combinazione ha mostrato un TTP significativamente migliore rispetto al gruppo in monoterapia con desametasone. Recenti studi clinici indicano inoltre che la lenalidomide è efficace non solo nel trattamento delle sindromi mielodisplastiche (MDS) e del mieloma multiplo, ma anche nella gestione del mieloma, della leucemia, del carcinoma renale metastatico, dei tumori solidi, dell'amiloidosi sistemica primaria e della mielofibrosi sistemica con metaplasia mieloide.

 

La lenalidomide è un derivato di nuova generazione della talidomide, tuttavia non è stata osservata alcuna tossicità teratogena e la sua efficacia è 100 volte più forte di quella della talidomide. Secondo i risultati di uno studio clinico di Fase III, la lenalidomide è attualmente il farmaco più efficace nel trattamento del mieloma multiplo, con oltre la metà dei pazienti che hanno riscontrato un prolungamento della sopravvivenza superiore a tre anni dopo il trattamento. Inoltre, è l'unico farmaco in grado di trattare efficacemente la sindrome mielodisplastica (MDS); i dati clinici indicano che il 64% dei pazienti affetti da MDS non necessita di ulteriori trasfusioni di sangue dopo la terapia con lenalidomide.

 

Nel dicembre 2005, la Food and Drug Administration (FDA) statunitense ha approvato la lenalidomide per il trattamento della sindrome mielodisplastica (MDS).

 

Nel marzo 2006, la FDA ha approvato la lenalidomide, prodotta dalla statunitense Celgene Biopharmaceuticals, per il trattamento del mieloma multiplo (MM).

 

Il 23 settembre 2011, l’Agenzia europea per i medicinali (EMA) ha rilasciato una dichiarazione in cui confermava che lenalidomide (nome commerciale: Revlimid) ha dimostrato un beneficio superiore ai rischi nella popolazione di pazienti approvata, avvertendo contemporaneamente i medici del potenziale rischio di indurre il cancro di nuova insorgenza. Lenalidomide è stata somministrata in combinazione con desametasone a pazienti adulti affetti da mieloma multiplo che avevano ricevuto almeno un trattamento precedente. Tre nuovi studi hanno dimostrato un aumento dell’incidenza di tumori di nuova insorgenza nei pazienti con mieloma multiplo di nuova diagnosi trattati con lenalidomide insieme ad altre terapie di combinazione.

 

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