Ceritinib

Ceritinib è un inibitore della tirosina chinasi ALK di seconda generazione, biodisponibile per via orale, sviluppato per il trattamento del carcinoma polmonare non a piccole cellule (NSCLC) metastatico ALK-positivo. Essendo un inibitore ALK altamente potente e selettivo (IC₅₀= 0,2 nM), Ceritinib esercita il suo effetto terapeutico inibendo l'autofosforilazione di ALK, la fosforilazione mediata da ALK della proteina di segnalazione a valle STAT3 e la proliferazione delle cellule tumorali ALK-dipendenti. Ceritinib mostra anche una potente inibizione del recettore dell'insulina (IR), del recettore 1 del fattore di crescita insulino-simile (IGF1R), della serina/treonina-proteina chinasi STK22D e FLT3 (IC₅₀i valori sono rispettivamente 7, 8, 23 e 60 nM). Ceritinib viene fornito come polvere solida da bianca a biancastra con un punto di fusione di 172–177 °C. Nei contesti di controllo della qualità, Ceritinib funge da standard di riferimento primario per lo sviluppo di metodi analitici, la convalida dei metodi e la profilazione delle impurità dei prodotti farmaceutici contenenti ceritinib. Le sostanze correlate al composto sono riconosciute come attributi di qualità critici che richiedono un controllo rigoroso durante la produzione commerciale. Ceritinib rappresenta un significativo progresso terapeutico nel NSCLC ALK-positivo, offrendo un’opzione terapeutica per i pazienti che hanno sviluppato resistenza agli inibitori ALK di prima generazione, con un tasso di risposta sorprendentemente elevato del 56% verso i tumori resistenti a crizotinib. La complessità strutturale e l'importanza terapeutica di Ceritinib lo rendono un API essenziale e un materiale di riferimento per i produttori farmaceutici e i laboratori di analisi di tutto il mondo.

 

Parametri del prodotto

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Parametro	Specifica
Nome del prodotto	Ceritinib
Numero CAS	1032900-25-6
Formula molecolare	C₂₈H₃₆ClN₅O₃S
Peso Molecolare	558.14g/mol
Aspetto	Polvere solida da bianca a biancastra
Punto di fusione	173–175 °C
Punto di ebollizione	720,7 ± 70,0 °C (previsto)
Densità	1,251 ± 0,06 g/cm³ (previsto)

 

MmeccanismoOf A azione

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Ceritinib è un inibitore della tirosin chinasi del linfoma anaplastico chinasi (ALK) che blocca l'attività della proteina per inibire la progressione delle cellule tumorali, prendendo di mira specificamente le cellule che esprimono le proteine ​​di fusione EML4-ALK o NPM-ALK. È indicato per i pazienti con NSCLC metastatico ALK-positivo che hanno precedentemente ricevuto un trattamento con crizotinib, consentendo di superare la resistenza a crizotinib. Rispetto a crizotinib, ceritinib non inibisce l’attività della chinasi MET ma sopprime invece il recettore IGF-1 (fattore di crescita insulino-simile 1).

 

SsinteticoItinerario

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Ceritinib è indicato per il trattamento di pazienti con carcinoma polmonare non a piccole cellule (NSCLC) metastatico con linfoma anaplastico chinasi positivo (ALK+) che hanno manifestato progressione della malattia dopo la terapia con crizotinib o che sono intolleranti a crizotinib. Ceritinib viene sintetizzato tramite un approccio convergente: due frammenti con pesi molecolari simili vengono prima preparati e poi uniti insieme. Il primo frammento è derivato dal composto 1; dopo la nitrazione, subisce una reazione SNAr con isopropanolo per produrre i composti 2 e 3, che vengono successivamente accoppiati tramite accoppiamento Suzuki, seguita da idrogenazione-riduzione del gruppo nitro sotto catalisi PtO₂ per formare il composto salino 4. Il secondo frammento è derivato dal composto 5; subisce una reazione SNAr con isotioprene, seguita dall'ossidazione del tioetere ad a砜, e successiva riduzione del gruppo nitro per produrre i composti 6 e 7, che reagiscono tramite uno SNAr per formare il composto 8. Va notato che il composto 7 contiene tre atomi di cloro; nelle reazioni SNAr, la reattività del cloro a 4 posizioni è significativamente maggiore di quella del cloro a 2 posizioni e di gran lunga maggiore di quella del cloro a 5 posizioni, a seconda della presenza di gruppi elettron-attrattori nelle posizioni orto o para. Il composto 8 rappresenta il secondo frammento, che reagisce con il composto 4 tramite uno SNAr seguito da neutralizzazione alcalina per produrre ceritinib. Il disegno della reazione SNAr tra i composti 8 e 4 è altamente sofisticato: le ammine grasse secondarie generalmente mostrano una nucleofilicità più elevata rispetto alle aniline; nel composto 4 l'ammina secondaria forma un sale cloruro, riducendone significativamente la reattività, garantendo così una reazione a base di anilina piuttosto che una reazione che coinvolge un'ammina grassa secondaria.

 

UversoEeffetto

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La tollerabilità di ceritinib orale nei pazienti con NSCLC avanzato è prevedibile e gestibile. Eventi avversi correlati al trattamento si sono verificati nel 97%-100% dei soggetti trattati con ceritinib. Negli studi ASCEND-1, ASCEND-2 e ASCEND-4, gli eventi avversi più comuni (tasso di incidenza>40%) tra i soggetti trattati con ceritinib sono stati diarrea (80%-87%), nausea (69%-83%) e vomito (61%-66%). Gli eventi avversi di grado 3-4 segnalati più frequentemente (tasso di incidenza ≥ 5%) includevano transaminasi elevate [alanina aminotransferasi (ALT): 17%-31%; aspartato aminotransferasi (AST): 5%–17%) e diarrea (5%–6%). Gli eventi avversi correlati a ceritinib erano tipicamente di grado 1-2, potevano essere alleviati interrompendo o riducendo la dose e raramente (2%) hanno portato all’interruzione del trattamento. I tassi di incidenza degli eventi avversi sono stati confrontati tra il gruppo ceritinib e il gruppo chemioterapia nello studio ASCEND-4: le incidenze più elevate nel gruppo ceritinib includevano diarrea (85%), nausea (69%), vomito (66%) e transaminasi elevate (ALT: 60%; AST: 53%), mentre l'anemia (35%) era più prevalente nel gruppo chemioterapia.

 

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