Temozolomide

Temozolomide è un agente alchilante orale e un farmaco antineoplastico approvato per il trattamento del glioblastoma multiforme e dell'astrocitoma anaplastico. Essendo un profarmaco che metila il DNA, la Temozolomide subisce una rapida conversione chimica nella circolazione sistemica a pH fisiologico nel composto attivo MTIC, che interagisce covalentemente con i residui di guanina nel DNA. La temozolomide induce l'apoptosi e provoca l'arresto del ciclo cellulare al checkpoint G2/M. La temozolomide viene fornita come solido cristallino ed è disponibile sia come API per la produzione farmaceutica che come standard di riferimento analitico. Per il controllo della qualità farmaceutica e lo sviluppo analitico, Temozolomide funge da standard di riferimento essenziale per la profilazione delle impurità, la convalida dei metodi e gli studi di stabilità.

 

Parametri del prodotto

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Parametro	Specifica
Nome del prodotto	Temozolomide
Numero CAS	85622-93-1
Formula molecolare	C₆H₆N₆O₂
Peso Molecolare	194,15 g/mol
Aspetto	Bianco amarrone chiaro polvere
Punto di fusione	212°C (dicembre)
Punto di ebollizione	526.6±42.0℃
Densità	1.97±0,1 g/cm3
Condizioni di conservazione	2–8°C

AntitumorD tappeto

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      La temozolomide è il primo agente antitumorale della classe delle imidazotetrazine efficace per via orale e appartiene alla seconda generazione di agenti alchilanti con attività antitumorale. Non richiede attivazione metabolica epatica dopo somministrazione orale, mostra un'eccellente permeabilità attraverso la barriera ematoencefalica, dimostra una buona tollerabilità senza tossicità cumulativa con altri farmaci e dimostra un'efficacia sinergica con la radioterapia. È indicato per gliomi maligni ricorrenti dopo trattamento convenzionale, come il glioblastoma multiforme o l'astrocitoma degenerativo, e funge da trattamento di prima linea per il melanoma metastatico.

 

La temozolomide è stata sintetizzata dal Cancer Research Group del Regno Unito e successivamente trasferita alla Schering-Plough negli Stati Uniti per lo sviluppo. A differenza dei farmaci antitumorali esistenti, questo agente possiede una nuova struttura chimica come derivato dell'imidazolotetrazina. La temozolomide non agisce direttamente; in condizioni di pH fisiologico, si converte rapidamente attraverso una via non enzimatica nel composto attivo MTIC [5-(3-metiltriazepina-1)-imidazolo-4-ammide]. La citotossicità del MTIC è attribuita principalmente al suo effetto di alchilazione (metilazione) del DNA, che si verifica prevalentemente nelle posizioni O6 e N7 della guanina. Studi di base e clinici hanno dimostrato che la temozolomide è efficace contro diversi tipi comuni di gliomi. È stato approvato per la commercializzazione sia nell'Unione Europea che negli Stati Uniti nel 1999: negli Stati Uniti era indicato per il trattamento di seconda linea del glioblastoma multiforme e dell'astrocitoma degenerativo, mentre nei paesi dell'UE è stato approvato per il glioblastoma multiforme con progressione della malattia o recidiva dopo la terapia convenzionale. L’efficacia della temozolomide contro il glioblastoma multiforme ha ottenuto un più ampio riconoscimento in Europa.

 

 Parmacocinetica

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Questo farmaco viene completamente assorbito per via orale con una biodisponibilità quasi del 100%, dimostrando un'attività ad ampio spettro in modelli tumorali murini e attraversando la barriera ematoencefalica umana. L'effetto citotossico della temozolomide deriva dalla sua potente metilazione delle basi del DNA. In condizioni alcaline, la temozolomide si scinde rapidamente per formare ioni metil azide attivi. A causa della maggiore alcalinità dei tumori cerebrali rispetto ai tessuti circostanti, l’attivazione del farmaco avviene prevalentemente nel sito del tumore, con conseguente forte efficacia antitumorale con azione selettiva. Ciò porta anche a migliori profili di effetti collaterali, a una ridotta tossicità del midollo osseo e a una maggiore tolleranza da parte del paziente.

 

 

ClinicoE valutazione

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      La temozolomide è efficace nel trattamento dei glioblastomi multiformi di nuova diagnosi. I risultati di un piccolo studio di Fase II hanno dimostrato che tra 33 pazienti trattati con temozolomide (200 mg/m²), 17 hanno ottenuto una remissione completa o parziale, mentre altri 4 hanno mostrato una progressione stabile della malattia. Il tempo medio dalla remissione alla progressione della malattia è stato di 7 mesi nei 17 pazienti in remissione rispetto a 2 mesi in coloro che non hanno risposto alla terapia; i loro periodi medi di sopravvivenza erano rispettivamente di 12 mesi e 6 mesi. Tuttavia, l’efficacia della temozolomide negli astrocitomi degenerativi di nuova diagnosi rimane poco chiara.

 

La temozolomide dimostra un'efficacia significativa contro i gliomi, in particolare il tipo più comune, il glioblastoma multiforme, in termini di tasso di risposta del tumore, tasso di sopravvivenza del paziente o tollerabilità. Ancora più importante, migliora notevolmente la qualità della vita dei pazienti rispetto all’attuale trattamento standard, la procarbazina, rappresentando un progresso promettente nella gestione di questa neoplasia. Il ruolo della temozolomide come terapia di prima linea per il melanoma metastatico progressivo è stato convalidato da studi clinici, con domande presentate in Europa e negli Stati Uniti. Uno studio randomizzato e controllato di Fase III pubblicato di recente ha rivelato che tra 305 pazienti trattati con temozolomide (200 mg/m²) combinato con dacarbazina (250 mg/m² al giorno per 5 giorni consecutivi ogni 21 giorni), il tempo di sopravvivenza globale e il tasso di risposta al trattamento nel gruppo temozolomide sono stati rispettivamente di 7,9 mesi e 13,5%, superiori a quelli del gruppo dacarbazina (5,7 mesi e 12,1%). La temozolomide ha mostrato anche una migliore tollerabilità rispetto alla dacarbazina, con valutazioni della qualità della vita significativamente migliorate misurate dai tassi di declino funzionale (18% contro 42% dopo 3 mesi di trattamento). Il melanoma è un tumore cutaneo raro che rappresenta solo circa il 4% di tutti i tumori della pelle ma contribuisce a circa il 79% dei casi di mortalità; la dacarbazina rimane l’attuale trattamento standard per questa condizione. La temozolomide ha dimostrato una notevole efficacia clinica nei gliomi e nei melanomi refrattari, meritando ulteriore attenzione.

 

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