Sacubitril

Sacubitril è un inibitore della neprilisina utilizzato in combinazione con valsartan per il trattamento dell'insufficienza cardiaca. Come profarmaco, Sacubitril viene attivato in LBQ657 da de‑etilazione tramite esterasi e il metabolita attivo inibisce la neprilisina, l'enzima responsabile della degradazione dei peptidi natriuretici. Sacubitril viene fornito come solido con una purezza di≥98% (HPLC). La struttura bifenilica e il centro chirale di Sacubitril sono fondamentali per la sua potente attività inibitoria della neprilisina. Sacubitril è disponibile anche come standard di riferimento per lo sviluppo di metodi analitici, la convalida dei metodi, le applicazioni di controllo qualità e la presentazione dell'ANDA.

 

  Parametri del prodotto

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Parametro	Specifica
Nome del prodotto	Sacubitril
Numero CAS	149709-62-6
Formula molecolare	C₂₄H₂₉NO₅
Peso Molecolare	411,49 g/mol
Forma fisica	Solido
Aspetto	Polvere da bianca a biancastra
Punto di ebollizione	656.9±55.0℃
Densità	1.151±0,06 g/cm3
Condizioni di conservazione	Conservare a –20°C

 

FarmacologicoAazione

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AHU377 e valsartan, antagonista del recettore AT1 dell'angiotensina II, sono combinati in un rapporto molare 1:1 per formare LCZ696, un duplice inibitore dei recettori dell'angiotensina II (AT2) e dei recettori della neprilisina. La sua efficacia antipertensiva supera quella dei farmaci antipertensivi standard, rendendolo un nuovo agente terapeutico per l’insufficienza cardiaca. AHU377 è un profarmaco che può essere convertito nella sua forma attiva, l'estere etilico LBQ657. Gli attuali studi clinici di Fase III hanno dimostrato profili di efficacia e sicurezza superiori rispetto al farmaco di riferimento enalapril. Negli studi clinici, questa terapia di combinazione è stata somministrata a pazienti con ipertensione da lieve a moderata in uno studio di Fase II in doppio cieco, comprendente dosi comprese tra 100 e 400 mg del farmaco di combinazione, tra 80 e 320 mg di valsartan, 200 mg di un inibitore della neprilisina o un placebo. Il regime combinato ha mostrato un'efficacia più pronunciata rispetto al solo valsartan, con un'eccellente tollerabilità e nessuna segnalazione di angioedema. LCZ696 ha dimostrato benefici terapeutici sostenuti fin dalle prime fasi del trattamento.

(1) Il rischio di morte per malattie cardiovascolari è stato ridotto del 20% (p=0,00004).

(2) Il tasso di ospedalizzazione per insufficienza cardiaca è diminuito del 21% (p=0,00004).

(3) Il rischio di mortalità per tutte le cause è stato ridotto del 16% (p=0,0005).

(4) Complessivamente, valutando in modo completo l'endpoint primario di morte cardiovascolare o ospedalizzazione per insufficienza cardiaca, è stata riscontrata una riduzione del rischio del 20% (p=0,0000002).

 

MmercatoA analisi

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Nel campo dello sviluppo dei farmaci, i farmaci candidati di Fase II di maggior successo attirano invariabilmente un’ondata di progetti concorrenti. Le eccezionali prestazioni di LCZ696 hanno sbalordito il settore e si prevede che nessun farmaco in campo cardiovascolare sarà in grado di rivaleggiare con lui nei prossimi anni. Alcuni analisti stimano che il suo picco di vendite potrebbe raggiungere gli 8 miliardi di dollari, mentre gli analisti di Deutsche Bank prevedono 6 miliardi di dollari sulla base della sua efficacia superiore nel ridurre i principali rischi cardiovascolari. Anche se i dati variano leggermente, non vi è dubbio che LCZ696 diventerà un farmaco di successo che introdurrà la terapia cardiovascolare in una nuova era.

 

Bioattività

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Sacubitril (AHU-377) è un efficace inibitore della NEP con un valore IC50 di 5 nM. Serve come componente del farmaco per l'insufficienza cardiaca LCZ696.

 

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