Ruxolitinib

Ruxolitinib è il primo inibitore JAK1/2 clinicamente applicato, potente e selettivo per il trattamento dei disturbi mieloproliferativi. Come inibitore selettivo di JAK1/2, ruxolitinib sopprime la formazione di colonie di progenitori eritroidi nei pazienti con policitemia vera con la mutazione costitutivamente attiva JAK2 V617F e riduce la proliferazione delle cellule maligne. Il composto diminuisce anche l'interleuchina 6 e il TNF‑αsegnalazione in JAK2 V617F‑modelli murini guidati. Ruxolitinib è FDA‑omologato per intermedio o alto‑rischio di mielofibrosi e policitemia vera quando si è verificata una risposta inadeguata o un'intolleranza all'idrossiurea. Come un massimo‑standard di riferimento di purezza, Ruxolitinib è indispensabile per lo sviluppo di metodi analitici, la profilazione delle impurità, i test di controllo qualità e la documentazione ANDA per i produttori generici di ruxolitinib. Inoltre, Ruxolitinib funge da composto strumento fondamentale per lo studio di JAK‑Vie di segnalazione STAT e sviluppo di nuove terapie con inibitori JAK.

 

 Parametri del prodotto

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Parametro	Specifica
Nome del prodotto	Ruxolitinib
Numero CAS	941678-49-5
Formula molecolare	C₁₇H₁₈N₆
Peso Molecolare	306,37 g/mol
Aspetto	Solido da bianco a biancastro
Punto di fusione	90-100°C
Densità	1.4
Condizioni di conservazione	−20°C per la conservazione a lungo termine

 

Azione farmacologica

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La mielofibrosi (MF) è una rara malattia mielodisplastica caratterizzata dalla sostituzione del tessuto del midollo osseo con tessuto cicatriziale, che porta all'emopoiesi in organi come il fegato e la milza. Le sue manifestazioni cliniche comprendono splenomegalia, anemia, leucopenia e trombocitopenia, nonché vari gradi di sclerosi ossea. I sintomi possono comprendere anche affaticamento, fastidio addominale, dolore sottocostale, dolore muscoloscheletrico, prurito e sudorazione notturna.

 

Ruxolitinib è il primo farmaco orale approvato dalla Food and Drug Administration (FDA) statunitense per il trattamento della mielofibrosi. È un inibitore della tirosina chinasi, in particolare un inibitore di piccole molecole che ha come bersaglio le proteine ​​chinasi JAK1 e JAK2, indicato per la mielofibrosi a rischio intermedio o alto, inclusa la mielofibrosi primaria, la mielofibrosi post-policitemia vera e la mielofibrosi post-tromostosi essenziale.

 

Il 29 agosto 2012 l’Unione Europea ha approvato ruxolitinib, il primo farmaco approvato per il trattamento della mielofibrosi. Ruxolitinib è indicato per la mielofibrosi a rischio intermedio o alto, inclusa la mielofibrosi primaria, la mielofibrosi post-policitemia vera e la mielofibrosi primaria post-trombocitemia. Attualmente, ruxolitinib è stato approvato in più di 50 paesi in tutto il mondo, tra cui l’Unione Europea, il Canada e diversi paesi dell’Asia, dell’America Latina e del Sud America.

 

Novartis Pharmaceuticals negli Stati Uniti ha ottenuto l'autorizzazione da Incyte per sviluppare e commercializzare ruxolitinib al di fuori degli Stati Uniti. Sia la Commissione Europea che la FDA hanno concesso lo status di farmaco orfano a ruxolitinib per il trattamento della mielofibrosi. Attualmente, Incyte vende ruxolitinib negli Stati Uniti con il marchio Jakafi per il trattamento della mielofibrosi a rischio intermedio o alto.

 

Stato attuale dell'applicazione

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Ruxolitinib (noto anche come LUX) è un inibitore della chinasi indicato per il trattamento della mielofibrosi a rischio intermedio o alto, inclusa la mielofibrosi primaria, la mielofibrosi post-policitemia e la mielofibrosi post-trombocitosi. Ruxolitinib (Jakavi) è un inibitore orale della tirosina chinasi JAK1 e JAK2 approvato dall'Unione Europea nell'agosto 2012 per la gestione della mielofibrosi a rischio intermedio o alto.

Attualmente, ruxolitinib Jakavi è stato approvato in oltre 50 paesi in tutto il mondo, tra cui Unione Europea, Canada e diversi paesi in Asia, America Latina e Sud America. Novartis ha concesso in licenza a Incyte i diritti di sviluppo e commercializzazione di ruxolitinib al di fuori degli Stati Uniti. Sia la Commissione Europea che la FDA hanno concesso lo status di farmaco orfano a ruxolitinib per il trattamento della mielofibrosi. Negli Stati Uniti, Incyte attualmente vende ruxolitinib con il marchio Jakafi per il trattamento della mielofibrosi a rischio intermedio o alto.

Bioattività

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Ruxolitinib (INCB18424) è un potente inibitore selettivo di JAK1 e JAK2 (valori di IC50 rispettivamente di 2,7 nM e 4,5 nM), che mostra forti attività antitumorali e immunomodulatorie. Ruxolitinib inibisce la segnalazione di IL-6 (IC50 = 281 nM) e la proliferazione delle cellule JAK2V617F+ Ba/F3 (IC50 = 127 nM). Sopprime inoltre la fosforilazione di STAT3 nei pazienti con mutazioni JAK2 o JAK2V617F wild-type. La sua efficacia clinica è attribuita alla significativa riduzione dei livelli circolanti di citochine infiammatorie. Ruxolitinib dimostra effetti terapeutici in modelli di ratto di artrite indotta da adiuvanti e di artrite poliarticolare.

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