Olaparib

Olaparib è il primo inibitore di PARP1/2 API che ha stabilito l'inibizione di PARP come strategia terapeutica clinicamente validata in oncologia. Essendo una piccola molecola biodisponibile per via orale, Olaparib dimostra una potente inibizione enzimatica con IC₅₀valori di 5 nM per PARP1 e 1 nM per PARP2. La caratteristica impalcatura ftalazinonica di Olaparib consente un legame preciso con il sito attivo PARP, mentre l'anello piperazinico e il sostituente ciclopropanocarbonilico contribuiscono alle sue proprietà farmacocinetiche favorevoli. Nella produzione farmaceutica, Olaparib richiede un rigoroso controllo di qualità per garantire la coerenza tra i lotti, dato il suo ruolo di terapia salvavita per i pazienti affetti da tumori con mutazione BRCA. La via sintetica per ottenere Olaparib prevede tipicamente la costruzione dell'impalcatura ftalazinonica attraverso reazioni di ciclizzazione, seguite dalla funzionalizzazione dell'anello piperazinico. Per i produttori di farmaci generici e gli istituti di ricerca, Olaparib rappresenta sia un API terapeutico di alto valore sia un composto di significativo interesse sintetico, con sforzi continui per sviluppare processi di produzione più efficienti e scalabili.

 

Parametri del prodotto

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Parametro	Specifica
Nome del prodotto	Olaparib
Numero CAS	763113-22-0
Formula molecolare	C₂₄H₂₃FN₄O₃
Peso Molecolare	434,46 g/mol
Aspetto	Biancosolido
Densità	1.43
pKa	12.07±0.40
Condizioni di conservazione	−20 °C

 

PfarmacologicoA azione

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Oraparib è un nuovo inibitore orale della poliadenosina ribofosfato polimerasi (PARP). PARP comprende i tre membri più critici della famiglia delle proteine: PARP1, PARP2 e PARP3. Gli enzimi PARP sono coinvolti nel mantenimento dell'omeostasi dinamica nelle cellule normali, inclusa la trascrizione del DNA, la regolazione del ciclo cellulare e la riparazione del DNA. Studi in vitro dimostrano che oraparib, sia in monoterapia che dopo chemioterapia a base di platino, inibisce la crescita di linee cellulari tumorali selezionate e riduce la progressione del tumore nei modelli di xenotrapianto di cancro umano. Il trattamento con oraparib migliora la citotossicità e l’attività antitumorale nei modelli di linee cellulari di cancro ovarico provenienti da topi con deficit di BRCA. Studi in vitro suggeriscono inoltre che gli effetti citotossici di oraparib possono essere attribuiti all’inibizione dell’attività dell’enzima PARP e all’aumento della formazione di complessi PARP-DNA, che portano all’interruzione dell’omeostasi cellulare e alla successiva morte cellulare.

 

Parmacocinetica

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Assorbimento

Oraparib viene rapidamente assorbito dopo somministrazione orale in formulazione in capsule, con concentrazioni plasmatiche di picco generalmente raggiunte entro 1-3 ore dalla somministrazione. Non si verifica alcun accumulo significativo con dosi multiple (rapporto di accumulo pari a 1,4–1,5 rispetto alla somministrazione due volte al giorno) e l'esposizione allo stato stazionario viene raggiunta entro 3-4 giorni. Dati limitati suggeriscono che nell’intervallo di dosi compreso tra 100 e 400 mg, l’aumento dell’esposizione sistemica (AUC) di oraparib non è proporzionale; tuttavia, la variabilità tra i dati farmacocinetici degli studi rimane notevole.

Quando somministrato in concomitanza con un pasto ricco di grassi, ha mostrato un tasso di assorbimento ritardato (Tmax ritardato di 2 ore), ma non ha alterato in modo significativo l’entità dell’assorbimento di olaparib (l’AUC media è aumentata di circa il 20%).

 

Distribuzione

Dopo una dose singola da 400 mg di olaparib, la media (±deviazione standard) il volume di distribuzione apparente di olaparib allo stato stazionario era 167± 196 L. Dopo la somministrazione di una dose di 400 mg due volte al giorno, il legame proteico di olaparib in vitro ha raggiunto circa l'82%.

 

Metabolismo

In vitro, il CYP3A4 è stato identificato come l'enzima principale responsabile del metabolismo di olaparib. Dopo la somministrazione orale di olaparib marcato con 14C a pazienti di sesso femminile, olaparib immodificato rappresentava la maggior parte (70%) della radioattività circolante nel plasma. Il farmaco viene ampiamente metabolizzato nelle urine e nelle feci, con una radioattività immodificata pari rispettivamente al 15% e al 6%. La maggior parte del metabolismo avviene tramite reazioni ossidative, con conseguente formazione di metaboliti che successivamente subiscono glucuronidazione o solfatazione.

 

Escrezione

Dopo una singola dose da 400 mg di olaparib, una media (media± deviazione standard) emivita plasmatica terminale pari a 11,9± 4,8 ore e una clearance plasmatica apparente di 8,6± Sono stati osservati 7,1 L/h.

Dopo una singola dose di olaparib marcato con 14C, l'86% della radioattività somministrata è stata recuperata durante il periodo di raccolta di 7 giorni, con il 44% escreto nelle urine e il 42% nelle feci. La maggior parte del materiale veniva escreto sotto forma di metaboliti.

Secondo i dati preliminari di studi specificatamente disegnati per l’insufficienza renale, quando olaparib è stato somministrato a pazienti con insufficienza renale lieve (CLcr = 50–80 ml/minuto; N = 14) rispetto ai pazienti con funzionalità renale normale (CLcr > 80 ml/min; N = 8), l'AUC media e la Cmax di olaparib sono aumentate rispettivamente di 1,5 volte e 1,2 volte. Non erano disponibili dati per i pazienti con CLcr <50 ml/min o per quelli sottoposti a dialisi.

 

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