Ibrutinib

Ibrutinib è il primo‑In‑classe, inibitore irreversibile della BTK che ha trasformato il panorama del trattamento per B‑neoplasie cellulari. Essendo un farmaco covalente mirato, Ibrutinib forma un legame covalente con Cys481 nell'ATP‑tasca legante di BTK, portando a un'inibizione enzimatica potente e prolungata. Ibrutinib dimostra un CI₅₀di 0,5 nM per BTK ed è selettivo per BTK contro un pannello di screening di enzimi chinasi. Ibrutinib inibisce l'autofosforilazione di BTK, la fosforilazione di PLCγe la fosforilazione di ERK, impedendo così a B‑attivazione cellulare e B‑cella‑segnalazione mediata. Ibrutinib è approvato per il linfoma mantellare, la leucemia linfocitica cronica, Waldenström‘s macroglobulinemia e trapianto cronico‑contro‑malattia dell'ospite, che rappresenta uno degli esempi di maggior successo di scoperta di farmaci covalenti mirati.

 

Parametri del prodotto

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Parametro	Specifica
Nome del prodotto	Ibrutinib
Numero CAS	936563-96-1
Numero MDL	MFCD20261150
Formula molecolare	C₂₅H₂₄N₆O₂
Peso Molecolare	440,5 g/mol
Aspetto	Bianco svecchio
Punto di fusione	153 – 158°C
Punto di ebollizione	715,0 ± 60,0 °C (previsto)
Densità	1.34
Condizioni di conservazione	-20℃

 

Inibitori della tirosina chinasi di Bruton (BTK).

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Ibrutinib è un inibitore della tirosina chinasi di Bruton (BTK) indicato per il trattamento della leucemia linfocitica cronica (LLC) e del linfoma a cellule mantellari (MCL). Sia il MCL che il CLL sono linfomi non Hodgkin a cellule B caratterizzati da natura refrattaria e alti tassi di recidiva. I regimi chemioterapici convenzionali mancano di specificità e spesso inducono reazioni avverse di grado 3 o 4. Ibrutinib si lega selettivamente alla BTK, che è essenziale per la formazione, la differenziazione, la segnalazione e la sopravvivenza dei linfociti B, inibendo irreversibilmente l'attività della BTK e sopprimendo efficacemente la proliferazione e la vitalità delle cellule tumorali. Presenta un rapido assorbimento orale, raggiungendo le concentrazioni plasmatiche di picco entro 1–2 ore, con effetti avversi classificati di grado 1 o 2, posizionandolo come una nuova opzione terapeutica per CLL e MCL. Il 13 novembre 2013, la Food and Drug Administration (FDA) statunitense ha concesso l'approvazione accelerata nell'ambito del programma Chemicalbook a Imbruvica (marchio: Ibrutinib) sviluppato da Pharmacyclics e Johnson & Johnson per il trattamento di una rara neoplasia ematologica aggressiva—linfoma a cellule del mantello (MCL). Ibrutinib rappresenta un inibitore orale della BTK di prima classe e ha ottenuto la designazione di terapia rivoluzionaria da parte della FDA nel febbraio 2013, seguita dall'approvazione come trattamento per MCL il 13 novembre 2013 e per CLL il 12 febbraio 2014. Questo farmaco si lega selettivamente in modo covalente al residuo di cisteina (Cys-481) nel sito attivo della proteina bersaglio Btk, inibendo irreversibilmente l'attività BTK e prevenendo così efficacemente la migrazione del tumore dalle cellule B ai tessuti linfoidi adattati al microambiente di crescita del tumore.

 

Leucemia linfocitica cronica (LLC) e linfoma a cellule mantellari (MCL)

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La leucemia linfocitica cronica (LLC) è una neoplasia ematologica cronica caratterizzata dall'incapacità dei linfociti morfologicamente maturi di subire una normale apoptosi, portando invece alla proliferazione clonale all'interno dei tessuti linfoidi. La CLL presenta un certo grado di ereditarietà familiare e rappresenta uno dei sottotipi più comuni di linfoma non Hodgkin a cellule B (NHCL). Il linfoma mantellare (MCL) è un raro NHL a cellule B che rappresenta circa il 5%–10% di tutti i casi di NHL, condividendo sia la natura refrattaria che il comportamento aggressivo tipico dei linfomi maligni. Il MCL è difficile da diagnosticare, con circa l'85% dei pazienti diagnosticati in stadi avanzati (stadio III–IV); è anche soggetto a recidive e ha il tasso di sopravvivenza a lungo termine più basso tra i sottotipi di linfoma. Le manifestazioni cliniche spesso comprendono febbre alta, affaticamento, splenomegalia, linfoadenopatia, coinvolgimento gastrointestinale e infiltrazione neurologica.

 

L’attuale regime di trattamento di prima linea per la CLL è il regime FCR, che combina fludarabina (F), ciclofosfamide (C) e rituximab (R). Questo regime dimostra una certa efficacia, ma il tasso di sopravvivenza libera da progressione è solo del 38% e occasionalmente si osservano reazioni avverse di grado 3 o 4. Per il MCL vengono comunemente impiegati antracicline o farmaci contenenti alte dosi di citarabina; tuttavia, questi agenti sono generalmente insensibili ai regimi chemioterapici convenzionali. Nonostante l’uso di numerose opzioni terapeutiche, la sopravvivenza complessiva dei pazienti non è stata significativamente prolungata [5]. Sebbene per il trattamento del MCL siano stati adottati regimi chemioterapici combinati che combinano farmaci con anticorpi monoclonali, essi mostrano una tossicità significativa, con un’incidenza di infezione di circa il 14% e un grado 3–4 tasso di reazioni avverse fino all'87%. Pertanto, è necessario lo sviluppo di strategie di trattamento più praticabili e di agenti terapeutici altamente efficaci e sicuri.

 

Metabolismo ed eliminazione

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Ibrutinib viene metabolizzato principalmente dagli enzimi del citocromo P450 (CYP3A e, in misura minore, CYP2D6), producendo vari metaboliti. Tra questi, il metabolita attivo PCI-45227 è un composto diidrodiolo con attività inibitoria nei confronti di BTK. Rispetto a ibutinib, questo metabolita mostra una maggiore inibizione di BTK, circa 15 volte maggiore di quella di ibutinib. In condizioni stazionarie, il tasso metabolico medio di PCI-45227 varia da 1 a 2 Chermat8. La clearance apparente (CL/F) di ibutinib è di circa 1.000 L/h, con un'emivita (t1/2) di 4–6 ore. Ibutinib è presente prevalentemente nell'organismo sotto forma di metaboliti ed escreto tramite le feci. Negli studi che prevedevano la somministrazione orale di ibutinib radiomarcato marcato con¹⁴C nei soggetti sani, quasi il 90% della radioattività è stata eliminata entro 168 ore; la maggior parte (circa l'80%) è stata escreta tramite le feci, circa il 10% tramite le urine e circa l'1% immodificato tramite le feci.

 

L’eliminazione di ibrutinib non varia con l’età (37–84 anni) o sesso; tuttavia, l’esposizione sistemica è sei volte superiore nei pazienti con compromissione epatica moderata rispetto ai soggetti sani.

 

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