2-(1-(etilsolfonil)azetidin-3-ilidene)acetonitrile

Il 2-(1-(etilsulfonil)azetidin-3-ilidene)acetonitrile è un intermedio farmaceutico fondamentale e un'impurità correlata al processo nella sintesi industriale di baricitinib (Olumiant®), un inibitore orale selettivo della Janus chinasi 1 (JAK1) e JAK2 approvato per il trattamento dell'artrite reumatoide, della dermatite atopica e dell'alopecia areata. Nel percorso di produzione di baricitinib, il 2-(1-(etilsulfonil)azetidin-3-ilidene)acetonitrile viene sottoposto ad addizione coniugata con un nucleofilo contenente pirazolo per installare la catena laterale dell'azetidina che è essenziale per l'affinità e la selettività di legame di JAK. In quanto partner chiave dell'aggiunta di Michael, il 2-(1-(etilsulfonil)azetidin-3-ilidene)acetonitrile rappresenta quindi il gateway chimico che porta il sistema ad anello dell'azetidina nella struttura molecolare di baricitinib, una trasformazione che è stata ottimizzata per lo scale-up industriale utilizzando vie sintetiche ecologiche ed economicamente vantaggiose. Nei contesti normativi, il 2-(1-(etilsulfonil)azetidin-3-ilidene)acetonitrile è ufficialmente designato come impurità A di baricitinib, impurezza di baricitinib 20 e impurezza di baricitinib 93 in numerosi cataloghi farmacopeali e di standard di riferimento commerciali, rendendolo un materiale di riferimento essenziale per lo sviluppo di metodi analitici, la validazione del metodo (AMV), i test di controllo qualità (QC), gli studi sulla degradazione forzata e la domanda abbreviata di nuovi farmaci. (ANDA) documenti depositati per i produttori di baricitinib generici.

Parametri del prodotto

Itinerario sintetico

Preparato da terz‑butile 3‑(cianometilene)azetidina‑1‑carbossilato

La sintesi del 2-(1-(etilsulfonil)azetidin-3-ilidene)acetonitrile procede attraverso una sequenza in tre fasi a partire dal tert‑butil 3‑ossoazetidina‑1‑carbossilato. Le trasformazioni chiave includono la reazione di Horner-Wittig (o Horner-Emmons) per installare il nitrile-alchene esociclico, la deprotezione del gruppo N-Boc in condizioni acide e la solfonammidazione finale con cloruro di etansolfonile.

Procedura (basata sul protocollo validato in letteratura):

Passaggio 1: reazione di Horner-Emmons:

Una soluzione di dietil cianometilfosfonato viene deprotonata con una base adatta (ad esempio, idruro di sodio, terz‑butossido di potassio) in un solvente aprotico come THF o DMF. Si aggiunge tert‑butil 3‑ossoazetidina‑1‑carbossilato e la miscela di reazione viene agitata per consentire la formazione del doppio legame esociclico tramite olefinazione di Horner–Emmons, ottenendo tert‑butil 3‑(cianometilene)azetidina‑1‑carbossilato.

Fase 2 — Deprotezione da N‑Boc:

Una soluzione di tert‑butile 3‑(cianometilene)azetidina‑1‑carbossilato in acetonitrile e soluzione acquosa di HCl 3N viene agitata a temperatura ambiente per 18 ore per effettuare la rimozione del gruppo protettivo Boc, fornendo l'intermedio azetidina libero come sale cloridrato.

Fase 3 — Sulfonamidazione (fase finale):

A una temperatura compresa tra 0°C e 10°C, aggiungere N,N‑diisopropiletilammina (4,5 ml) a una soluzione di 3‑(cianometilene)azetidina cloridrato (1,5 g) in acetonitrile (50 ml). Mescolare per 10 minuti. Quindi, aggiungere goccia a goccia cloruro di etansolfonile (2,22 g) nell'arco di 5 minuti mantenendo la temperatura tra 0°C e 5°C. Riscaldare lentamente la miscela di reazione a 20–25°C e agitare per 16 ore. Rimuovere l'acetonitrile sotto pressione ridotta a 40–45°C. Sciogliere il residuo in diclorometano (50 ml) e lavare con una soluzione satura di cloruro di sodio (30 ml). Rimuovere il diclorometano sotto pressione ridotta a 40°C per ottenere 2-(1-(etilsolfonil)azetidin-3-ilidene)acetonitrile come prodotto finale.

Condizioni di conservazione

Conservare il 2-(1-(etilsulfonil)azetidin-3-ilidene)acetonitrile in un contenitore ermeticamente chiuso, protetto dalla luce, posto in un luogo asciutto a temperatura ambiente. Mantenere il contenitore sigillato quando non in uso per evitare l'ingresso di umidità. Non conservare vicino a forti agenti ossidanti o basi forti, che potrebbero degradare il gruppo etilsulfonile o indurre reazioni collaterali sul doppio legame esociclico.

Durata di validità: 2 anni se conservato come raccomandato in un contenitore sigillato a temperatura ambiente, al riparo dalla luce.

Precauzioni per la manipolazione: utilizzare in un'area ben ventilata (cappa aspirante). Indossare guanti resistenti agli agenti chimici, occhiali protettivi e un camice da laboratorio. Evitare di generare polvere. Dopo la manipolazione, lavarsi accuratamente le mani. Fare riferimento alla scheda dati di sicurezza (SDS) per informazioni complete sulla sicurezza.

Scenari applicativi

1.Produzione dell'API Baricitinib

Essendo l'intermedio elettrofilo chiave nella via sintetica di baricitinib, questo composto viene sottoposto ad addizione coniugata con un nucleofilo contenente pirazolo per installare la catena laterale dell'azetidina essenziale per l'affinità di legame con JAK. I produttori di farmaci generici e i CMO necessitano di materiale coerente e di elevata purezza per garantire l'equivalenza delle API e la conformità normativa.

2.Baricitinib Impurità A/20/93 Standard di riferimento

Questo composto è ufficialmente designato come impurità baricitinib A, impurità baricitinib 20 e impurità baricitinib 93 in diversi cataloghi di standard di riferimento commerciali. Laboratori di analisi, CRO e produttori di farmaci generici lo utilizzano come standard di riferimento certificato per lo sviluppo di metodi analitici, la validazione del metodo (AMV), i test di controllo qualità (QC), gli studi sulla degradazione forzata, l'archiviazione ANDA e la produzione commerciale di baricitinib.

3.Metodologia dell'addizione di Michael/addizione coniugata

Il sistema nitrilico α,β‑insaturo presente in questo composto funge da modello elettrofilo per lo studio e l'ottimizzazione delle reazioni di addizione del coniugato. I ricercatori possono esplorare l'ambito nucleofilo (ammine, pirazoli, indoli, tioli), i sistemi catalitici e le condizioni di reazione, con il gruppo etilsulfonile che fornisce una maniglia incorporata per un'ulteriore funzionalizzazione.

4. Scoperta di farmaci contenenti anelli di azetidina

Oltre a baricitinib, questo composto funge da elemento costitutivo versatile per costruire piccole molecole contenenti azetidina destinate ad altre chinasi e bersagli terapeutici. Il motivo 3‑ilideneacetonitrile consente la rapida introduzione di diversi nucleofili, mentre il gruppo etilsulfonile può essere sostituito o modificato per ottimizzare le proprietà fisico-chimiche.

5.Supporto per la presentazione di documenti normativi ANDA/NDA

Per i produttori di farmaci generici che presentano la richiesta di abbreviazione di nuovi farmaci (ANDA) per baricitinib, questo standard di riferimento delle impurità è un componente fondamentale del pacchetto di validazione del metodo analitico, utilizzato nei test di idoneità del sistema, negli studi di specificità e nella profilazione delle impurezze come parte della validazione del metodo conforme a ICH Q2(R1).

6.Sviluppo e validazione del metodo analitico

Utilizzato per lo sviluppo, la convalida e il trasferimento di metodi HPLC e UPLC per la sostanza farmaceutica e il prodotto farmaceutico baricitinib. Supporta la valutazione della selettività, la determinazione del LOD/LOQ, gli studi di accuratezza e precisione e i test di robustezza per il controllo della qualità commerciale.

7.Studi sul degrado forzato

Utilizzato come marcatore di impurità negli studi di degradazione forzata (condizioni di stress ossidativo, termico, fotolitico, idrolitico e basico/acido) per monitorare la formazione di impurità legate al processo e per confermare il potere di indicazione della stabilità dei metodi analitici per le formulazioni di baricitinib.

8.Sviluppo dei processi e aumento di scala

I chimici dei processi farmaceutici utilizzano questo intermedio per l'ottimizzazione delle reazioni, la mappatura delle impurità e lo sviluppo di percorsi di produzione commerciale scalabili per baricitinib. Cosperpharm fornisce dati di caratterizzazione e supporto al processo per uno scale-up senza soluzione di continuità dal laboratorio all'impianto pilota.

9.Chimica verde e ricerca di sintesi economicamente vantaggiosa

Questo composto è stato oggetto di uno sviluppo di processo dedicato incentrato su percorsi sintetici ecologici ed economicamente vantaggiosi per la produzione di baricitinib su scala industriale. Ricercatori e chimici di processo ne studiano la sintesi come modello per ottimizzare sequenze multifase con un impatto ambientale minimo.

10.Servizi analitici dell'Organizzazione di ricerca a contratto (CRO).

I CRO e i CDMO che conducono la profilazione delle impurità, la validazione dei metodi, il trasferimento dei metodi analitici o gli studi sulla stabilità per i programmi dei clienti baricitinib si affidano a standard di riferimento certificati per fornire dati difendibili ai loro clienti farmaceutici.

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Ottenere 2-(1-(etilsulfonil)azetidin-3-ilidene)acetonitrile ad elevata purezza per il tuo programma baricitinib è semplice. Cosperpharm elimina le difficoltà legate all'approvvigionamento di intermedi critici e standard di riferimento.