Trametinib

Trametinib (GSK1120212) è un inibitore MEK1/2 biodisponibile per via orale approvato per il trattamento del melanoma e di altri tumori guidati dalla via MAPK/ERK. Trametinib inibisce la fosforilazione di MEK1 e MEK2 indotta da B-RAF e C-RAF con elevata potenza. In quanto API, Trametinib è prodotto sotto severi controlli di qualità per garantire un'efficacia terapeutica costante. Trametinib sopprime l'espressione di METTL3 e normalizza la modifica di RCAN1 m6A, dimostrando effetti oltre l'inibizione di MEK. Nel controllo della qualità farmaceutica, gli standard di riferimento di Trametinib vengono utilizzati per lo sviluppo di metodi analitici, la convalida dei metodi e le applicazioni ANDA. La forma solvata di dimetilsolfossido (HY-10999A) è più comunemente utilizzata a causa della scarsa solubilità in acqua di Trametinib.

Parametri del prodotto

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Parametro	Specifica
Nome del prodotto	Trametinib
Numero CAS	871700-17-3
Formula molecolare	C₂₆H₂₃FIN₅O₄
Peso Molecolare	615,39 g/mol
Punto di fusione	300–301 °C
Densità	1.74
Solubilità	Solubile in DMSO (fino a 20 mg/mL)
pKa	14,76 ± 0,70 (previsto)
Forma fisica	Solido bianco
Condizioni di conservazione	–20°C

Bioattività

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Trametinib (GSK1120212) è un inibitore MEK1/2 altamente specifico e potente con un IC50 di 0,92 nM/1,8 nM e non mostra attività inibitoria contro c-Raf, B-Raf o ERK1/2.

 

In VittroSstudio

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Trametinib GSK1120212 inibisce la fosforilazione di MBP, con valori IC50 compresi tra 0,92 nM e 3,4 nM per diversi sottotipi Raf e MEK. GSK1120212 non mostra alcun effetto inibitorio sulle attività della chinasi di c-Raf, B-Raf, ERK1 o ERK2. Inoltre, mostra una debole attività inibitoria contro le altre 98 chinasi. GSK1120212 dimostra potenti effetti inibitori sulle linee cellulari di cancro del colon umano, in particolare sulle cellule HT-29 e COLO205, che ospitano mutazioni B-Raf costitutivamente attive; queste due linee cellulari mostrano la sensibilità più elevata a GSK1120212, con valori IC50 rispettivamente di 0,48 nM e 0,52 nM. Le linee cellulari che ospitano mutazioni K-Raf mostrano una sensibilità variabile a GSK1120212, con intervalli IC50 di 2,2–174 nM. Al contrario, le cellule COLO320DM trasportano sia B-Raf che K-Ras di tipo selvaggio, risultando in resistenza a GSK1120212 anche a concentrazioni fino a 10 μM. Il trattamento con GSK1120212 per 24 ore induce l'arresto del ciclo cellulare in tutte le linee cellulari sensibili nella fase G1. Coerentemente con ciò, GSK1120212 aumenta i livelli di espressione di p15INK4b e/o p27KIP1 nella maggior parte delle linee cellulari di cancro del colon. Inoltre, GSK1120212 induce l'apoptosi nelle cellule HT-29 e COLO205, con le cellule COLO205 che dimostrano una maggiore sensibilità. GSK1120212 inibisce la produzione del fattore di necrosi tumorale α e dell'interleuchina-6 da parte dei monociti del sangue periferico.

 

InVivo Studi

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La somministrazione orale di GSK1120212 a dosi di 0,3 mg/kg o 1 mg/kg una volta al giorno per 14 giorni inibisce efficacemente i tumori HT-29, con la dose di 1 mg/kg che ottiene la completa soppressione della crescita tumorale. Nei tessuti tumorali, una singola dose orale di 1 mg/kg di GSK1120212 inibisce completamente la fosforilazione di ERK1/2 e aumenta i livelli di espressione di p15INK4b e p27KIP1 dopo 14 giorni. Nel modello tumorale COLO205, una dose di 0,3 mg/kg di GSK1120212 è stata sufficiente per inibire la crescita del tumore, mentre una dose di 1 mg/kg ha ridotto le dimensioni del tumore in due terzi dei topi a livelli non rilevabili. Una dose di 0,1 mg/kg di GSK1120212 ha soppresso completamente l’artrite indotta da adiuvante (AIA) e l’artrite indotta da collagene di tipo II (CIA) nei ratti Lewis o nei topi DBA1/J.

 

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