4-CLORO-7-((2-(TRIMETILSILYL)ETOSSI)METIL)-7H-PIRROLO[2,3-D]PIRIMIDINA

La 4-cloro-7-((2-(trimetilsilil)etossi)metil)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina è un intermedio sintetico chiave utilizzato nella progettazione e preparazione di derivati ​​coniugati ruxolitinib-vorinostat, che possiedono una doppia attività inibitoria contro Janus chinasi (JAK) e istone deacetilasi (HDAC). Essendo un elemento chimico versatile, la 4-cloro-7-((2-(trimetilsilil)etossi)metil)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina svolge un ruolo essenziale nella sintesi di ruxolitinib (INCB028050/LY3009104), un potente inibitore di JAK1 e JAK2 utilizzato nel trattamento della mielofibrosi e della policitemia vera. La 4-cloro-7-((2-(trimetilsilil)etossi)metil)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina funge anche da Baricitinib Impurity 31 (designato negli standard farmacopea), rendendolo uno standard di riferimento indispensabile per lo sviluppo di metodi analitici, le applicazioni di validazione del metodo (AMV) e di controllo di qualità (QC) per le applicazioni abbreviate di nuovi farmaci (ANDA). Il gruppo trimetilsilile all'interno della 4-cloro-7-((2-(trimetilsilil)etossi)metil)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina migliora la stabilità e la compatibilità del composto in varie condizioni di reazione, consentendo una manipolazione e derivatizzazione efficienti, ampliando ulteriormente la sua utilità in diversi flussi di lavoro di sintesi chimica.

Parametri del prodotto

Itinerario sintetico

La 4-cloro-7-((2-(trimetilsilil)etossi)metil)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina viene preparata tramite protezione SEM della 4-cloro-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina disponibile in commercio, utilizzando idruro di sodio come base e 2-(trimetilsilil)etossimetil cloruro (SEM-Cl) come reagente alchilante.

Procedura (dal protocollo validato in letteratura):

1.In un'atmosfera inerte (azoto o argon), sciogliere la 4-cloro-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina in DMF anidro.

2.Aggiungere idruro di sodio (NaH) e lasciare agitare la miscela a temperatura ambiente per deprotonare la posizione N-7.

3.Raffreddare la miscela di reazione a 0°C.

4. Aggiungere lentamente una soluzione di 2-(trimetilsilil)etossimetil cloruro (SEM-Cl) disciolto in DMF alla miscela raffreddata.

5.Mescolare la miscela risultante a temperatura ambiente fino al raggiungimento della completa conversione (circa 1–2 ore).

6.Disattivare la reazione aggiungendo acido acetico glaciale per neutralizzare la base in eccesso.

7.Diluire la miscela di reazione con acqua pura.

8.Estrarre il prodotto con acetato di etile.

9.Lavare gli strati organici combinati con salamoia satura.

10.Concentrare lo strato organico sotto pressione ridotta per rimuovere il solvente.

11.Purificare il prodotto grezzo mediante cromatografia su colonna di gel di silice utilizzando un sistema eluente appropriato (ad esempio acetato di etile/esano).

12. Il prodotto si ottiene come un olio incolore che cristallizza dopo l'aggiunta di un cristallo seme, producendo cristalli bianchi.

Scenari applicativi

1.Produzione dell'API Ruxolitinib

Essendo l'elemento fondamentale per ruxolitinib (Jakafi®), questo intermedio protetto dal SEM viene sottoposto a deprotezione, amminazione e funzionalizzazione sequenziali per introdurre la catena laterale specifica di JAK richiesta per l'inibizione di JAK1/JAK2. I produttori di farmaci generici necessitano di materiale coerente e di elevata purezza per garantire l'equivalenza API e la conformità normativa.

2.Produzione dell'API Baricitinib

Allo stesso modo, questo composto è l’intermedio chiave per baricitinib (Olumiant®), procedendo attraverso un percorso sintetico parallelo che installa la catena laterale specifica di baricitinib nella posizione 4 dopo la deprotezione SEM.

3.Impurità 31 Standard di riferimento

Questo composto è denominato Baricitinib Impurity 31 negli standard farmacopeali. I laboratori di analisi, le CRO e i produttori di farmaci generici lo utilizzano come standard di riferimento certificato per la profilazione delle impurità, la validazione del metodo (AMV), i test di controllo qualità (QC) e gli studi sulla degradazione forzata per l'API baricitinib e il prodotto farmaceutico finito.

4.Ricerca sul doppio inibitore JAK/HDAC

La 4-cloro-7-((2-(trimetilsilil)etossi)metil)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina è utilizzata nella progettazione e preparazione di derivati ​​coniugati ruxolitinib-vorinostat, studiati per il loro potenziale come doppi inibitori di JAK e HDAC: una strategia promettente per il trattamento di tumori e disturbi infiammatori in cui entrambi i percorsi sono disregolati.

5. Litiazione diretta e funzionalizzazione C‑6

Il gruppo SEM consente l'orto-litiazione nella posizione C‑6 utilizzando basi di organolitio, seguite da tempra elettrofila con aldeidi, chetoni o iodio per generare derivati ​​pirrolopirimidinici 6-sostituiti. Questa capacità consente studi SAR per ottimizzare la potenza e la selettività degli inibitori della chinasi.

6.Sintesi di librerie di sostituzione nucleofila aromatica (SNAr).

L'anello pirimidinico elettron-carente che porta un gruppo uscente del cloro in posizione 4 subisce reazioni SNAr con ammine primarie e secondarie, alcossidi e tioli. I prodotti 4-sostituiti risultanti fungono da impalcatura per la costruzione di librerie di composti mirate a un'ampia gamma di chinasi oltre JAK, comprese le famiglie BTK, EGFR e CDK.

7.Supporto per la presentazione di documenti normativi ANDA/NDA

Per i produttori di farmaci generici che presentano richieste di abbreviazione di nuovi farmaci (ANDA) per ruxolitinib o baricitinib, questo intermedio (o la sua forma standard di impurità) è un componente fondamentale del pacchetto di convalida del metodo analitico, utilizzato nei test di idoneità del sistema, negli studi di specificità e nella profilazione delle impurità come parte della convalida del metodo conforme a ICH Q2(R1).

8.Sviluppo e validazione del metodo analitico

Utilizzato per lo sviluppo, la convalida e il trasferimento di metodi HPLC e UPLC per API basate su pirrolopirimidina. Supporta la valutazione della selettività, la determinazione del LOD/LOQ, gli studi di accuratezza e precisione e i test di robustezza per il controllo della qualità commerciale.

9.Sviluppo dei processi e aumento di scala

I chimici dei processi farmaceutici utilizzano questo intermedio per l'ottimizzazione delle reazioni, la mappatura delle impurità e lo sviluppo di percorsi di produzione commerciale scalabili per gli inibitori JAK. Cosperpharm fornisce dati di caratterizzazione e supporto al processo per uno scale-up senza soluzione di continuità dal laboratorio all'impianto pilota.

10.Studi sul degrado forzato

Utilizzato come marcatore di impurità negli studi di degradazione forzata (condizioni di stress ossidativo, termico, fotolitico, idrolitico e basico/acido) per monitorare la formazione di impurità legate al processo e confermare il potere di indicazione della stabilità dei metodi analitici per le formulazioni di inibitori JAK.

Garanzia di qualità del prodotto

Cosperpharm ha istituito un sistema completo di garanzia della qualità per la 4-Cloro-7-((2-(trimetilsilil)etossi)metil)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina che soddisfa le rigorose aspettative sia della produzione farmaceutica intermedia che delle applicazioni degli standard di riferimento:

Caratterizzazione analitica approfondita. Ogni lotto di produzione è sottoposto a test di rilascio analitico multi-tecnica: purezza HPLC (≥98%, grado standard, con tracciabilità cromatografica completa e riepilogo dell'integrazione), verifica dell'aspetto (solido da bianco a biancastro) e, ove applicabile, conferma ¹H NMR e MS dell'identità molecolare. La verifica delle proprietà fisiche (indice di rifrazione, riferimento di densità) viene condotta in conformità con le specifiche stabilite.

Tracciabilità completa dei lotti con campioni di conservazione. Dall'approvvigionamento delle materie prime (4-cloro-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina e SEM-Cl provenienti da fornitori qualificati) alla protezione SEM, purificazione, cristallizzazione, essiccazione e confezionamento finale, ogni fase è completamente documentata e tracciabile. Ogni lotto riceve un numero di lotto univoco con campioni di conservazione sufficienti mantenuti in conformità con le procedure di qualità Cosperpharm.

Programma di monitoraggio della stabilità. Cosperpharm conduce studi di stabilità continui nelle condizioni di conservazione raccomandate per questo composto: conservazione a lungo termine a 2–8°C in atmosfera inerte, con studi di stabilità accelerati (40°C/75% RH) condotti su lotti rappresentativi. I riepiloghi sulla stabilità vengono aggiornati regolarmente, con pacchetti di dati completi disponibili per supportare le richieste normative dei clienti. Durata di conservazione: 2 anni se conservato come raccomandato.

Documentazione pronta per la presentazione normativa. Ogni spedizione include un certificato di analisi (COA) con dati di purezza e caratterizzazione specifici del lotto, una scheda dati di sicurezza del materiale (SDS) e documentazione doganale per la consegna internazionale. Per i clienti che preparano richieste ANDA o NDA per ruxolitinib, baricitinib o altri API basati su pirrolopirimidina, Cosperpharm fornisce pacchetti di documentazione pronti per DMF, report di validazione del metodo, dati sulla stabilità e accordi di qualità personalizzati su richiesta.

Audit di qualità avviati dal cliente. I clienti qualificati sono invitati a verificare le strutture di produzione, controllo qualità e documentazione di Cosperpharm. Contatta il nostro team di regolamentazione per programmare un audit. La documentazione di conformità ISO è disponibile su richiesta.

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