Ramelteon

Ramelteon è un agonista potente, attivo per via orale e altamente selettivo dei recettori della melatonina, utilizzato per il trattamento dell'insonnia caratterizzata da difficoltà nell'addormentarsi. Come il primo non‑ipnotico programmato approvato dalla FDA, Ramelteon offre un meccanismo d'azione distinto rispetto al sedativo tradizionale‑ipnotici, legandosi preferenzialmente a MT₁ e MT₂ recettori con elevata selettività rispetto al MT₃ recettore. Ramelteon viene fornito come solido cristallino con formula molecolare C₁₆H₂₁NO₂ e un peso molecolare di 259,35 g/mol. L'impalcatura sintetica indenofuranica di Ramelteon è derivata dall'ormone naturale melatonina e il composto è stato ampiamente studiato per le sue proprietà cronobiotiche e ipnotiche. Ramelteon è disponibile anche come standard di riferimento per lo sviluppo di metodi analitici, la validazione del metodo (AMV), le applicazioni di controllo qualità (QC) per le applicazioni abbreviate di nuovi farmaci (ANDA) e la produzione commerciale.

 

Parametri del prodotto

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Parametro	Specifica
Nome del prodotto	Ramelteon
Numero CAS	196597-26-9
Formula molecolare	C₁₆H₂₁NO₂
Peso Molecolare	259.34g/mol
Forma fisica	Solido/solido cristallino
Punto di fusione	113-115℃
Punto di ebollizione	455.3±24.0℃
Densità	1.119±0.06
Condizioni di conservazione	Sigillato in luogo asciutto, conservare nel congelatore, a -20°C

 

MmeccanismoOf Aazione

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Ramelteon è un agonista del recettore della melatonina con elevata affinità per i recettori della melatonina sia MT1 che MT2, che mostra effetti agonisti specifici e completi su questi recettori mentre non mostra alcuna interazione con il recettore MT3. Inoltre, non si lega ai recettori dei neurotrasmettitori come il complesso dei recettori GABA e non interferisce con l'attività della maggior parte degli enzimi entro un certo intervallo. Di conseguenza, evita i deficit di attenzione associati ai farmaci GABAergici (che possono portare a incidenti stradali, cadute, fratture, ecc.) così come la tossicodipendenza e la dipendenza. Il suo metabolita primario, M-2, rappresenta 20–100 volte la quantità totale del composto originario ma presenta un'attività inferiore; le sue affinità per i recettori MT1 e MT2 sono rispettivamente circa 1/5 e 1/10 di quelle del composto originario. Rispetto al farmaco originario, la sua attività farmacologica è ridotta di circa 17–25 volte. Altri metaboliti della levetiramina sono inattivi.

 

Indicazioni

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1. Sono stati condotti due studi randomizzati in doppio cieco per valutare l'efficacia di questo prodotto nel trattamento dell'insonnia cronica. Pazienti di 18 anni–64 anni con insonnia cronica sono stati divisi in due gruppi che hanno ricevuto una singola dose del prodotto o un placebo per 35 giorni, con polisonnografia (PSG) eseguita ad ogni punto temporale di misurazione. I risultati hanno mostrato che, rispetto al gruppo placebo, la latenza del sonno era ridotta in tutti i punti temporali di misurazione in entrambi i gruppi. Un altro studio crossover in tre cicli, condotto su pazienti di età superiore a 65 anni con una storia di insonnia cronica che hanno ricevuto il prodotto o il placebo, ha dimostrato una latenza del sonno similmente ridotta in tutti i punti temporali di misurazione rispetto al placebo, confermando il suo effetto terapeutico definitivo per l’insonnia cronica.

 

2．Uno studio randomizzato, in doppio cieco, controllato in parallelo ha valutato l’effetto della prima notte di questo farmaco nell’insonnia transitoria. I parametri PSG sono stati misurati in soggetti adulti sani dopo la somministrazione del farmaco. I risultati hanno dimostrato che una dose di 8 mg ha ridotto significativamente la latenza del sonno rispetto al placebo, indicando la sua comprovata efficacia per l’insonnia a breve termine.

 

DtappetoIinterazione

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1．Gli effetti dei potenti inibitori/facilitatori del CYP1A2 sul metabolismo di questo farmaco sono significativi. La somministrazione dell'inibitore del CYP1A2 fluvoxamina 100 mg due volte al giorno per 3 giorni consecutivi seguita da una dose singola di 16 mg di questo farmaco ha aumentato la Cmax e l'AUC del farmaco rispettivamente di circa 70 volte e 190 volte. Quando somministrato con il potente inibitore del CYP3A4 ketoconazolo 200 mg due volte al giorno il giorno 4 insieme a una dose singola di 16 mg di questo farmaco, l'AUC e la Cmax del farmaco sono aumentate rispettivamente dell'84% e del 36%, rispetto alla monoterapia. Il potente inibitore del CYP2C9, il fluconazolo, ha aumentato l’AUC e la Cmax di una singola dose di 16 mg di questo farmaco di circa il 150%. La somministrazione del potente induttore del CYP rifampicina 600 mg una volta al giorno per 11 giorni seguita da una dose singola di 32 mg di questo farmaco ha determinato una riduzione media dell'80% sia nell'AUC che nella Cmax del farmaco e del suo metabolita M-II. Pertanto, è necessario prestare cautela quando si somministra questo farmaco in concomitanza con i suoi inibitori/facilitatori degli enzimi metabolici e devono essere apportati di conseguenza aggiustamenti del dosaggio; l’uso concomitante con potenti inibitori del CYP1A2 come la fluvoxamina è severamente proibito.

 

2．Effetti sul metabolismo di altri farmaci: questo prodotto non presenta effetti inibitori competitivi quando co-somministrato con omeprazolo, destrometorfano, midazolam, teofillina, digossina o clorpromazina.

 

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