3-Quinuclidinone

Il 3-quinuclidinone è un elemento chirale fondamentale e un intermedio farmaceutico nella sintesi industriale di diversi farmaci clinicamente approvati, in particolare l'antagonista del recettore muscarinico M₃, la solifenacina succinato (Vesicare®), un trattamento di prima linea per la sindrome della vescica iperattiva. Il gruppo chetonico nel 3-quinuclidinone viene sottoposto a riduzione enzimatica o chimica stereoselettiva per produrre (R) -3-chinuclidinolo con rese documentate del 94-100% ed eccesso enantiomerico superiore al 99,9%, stabilendo il 3-quinuclidinone come substrato definitivo per la produzione dell'alcol chirale che funge da farmacoforo critico nella solifenacina e nell'antagonista muscarinico revatropato. Essendo un versatile intermedio sintetico, il 3-quinuclidinone è utilizzato anche come componente chiave nella preparazione dell'agonista muscarinico cevimelina (Evoxac®), prescritto per la xerostomia e la sindrome di Sjögren, nonché dell'antagonista del recettore 5‑HT₃ azasetron cloridrato e dell'antistaminico mequitazina. Nei contesti normativi di controllo della qualità, il 3-quinuclidinone è ufficialmente designato come composto 22 correlato alla solifenacina, rendendolo uno standard di riferimento essenziale per le impurità per lo sviluppo di metodi analitici, la convalida del metodo, i test di controllo qualità (QC), gli studi sulla degradazione forzata e la richiesta di abbreviazione di nuovi farmaci (ANDA) per i produttori di solifenacina generica. Oltre alle terapie muscariniche, i derivati ​​del 3-quinuclidinone sono stati ampiamente studiati come riattivatori delle proteine ​​mutanti p53 per il trattamento del cancro e come antagonisti dei recettori α7 nicotinici dell'acetilcolina (nAChR), illustrando l'ampia versatilità terapeutica dello scaffold rigido della quinuclidina.

Parametri del prodotto

Controllo qualità presso Cosperpharm

Ogni lotto viene sottoposto a:

● Gascromatografia (GC) – purezza ≥97,0%

● Titolazione non acquosa – purezza ≥97,0%

● Indice di rifrazione – analisi confermativa

● ¹H NMR – verifica strutturale

● Aspetto – liquido trasparente da incolore a giallo chiaro fino ad arancione chiaro

Ogni spedizione è accompagnata da un COA completo, da una scheda di sicurezza di sicurezza (con informazioni GHS complete) e da un certificato di origine.

Domande frequenti

D1: Perché il 3-quinuclidinone è importante nella produzione farmaceutica?

R: Il 3-quinuclidinone è il precursore chiave sia dell'(R) che dell'(S)-3-chinuclidinolo, gli elementi costitutivi chirali utilizzati in numerosi farmaci clinicamente approvati. (R)-3-Quinuclidinolo è il farmacoforo essenziale nella solifenacina (vescica iperattiva) e nel revatropato, mentre la miscela racemica è utilizzata nella cevimelina (xerostomia) e nell'azasetron (nausea indotta dalla chemioterapia).

Q2: Qual è la durata di conservazione di questo composto?

R: Nelle condizioni di conservazione consigliate (sigillato, 2–8 °C, asciutto, in atmosfera inerte), il 3-Quinuclidinone ha una durata di conservazione di 2 anni dalla data di produzione. Per la conservazione a lungo termine (>12 mesi), si consiglia un congelatore a -20 °C per preservare la stabilità ottimale. I dati dello studio di stabilità a supporto di questa affermazione sulla durata di conservazione sono disponibili su richiesta.

Scenari applicativi

Produzione dell'API solifenacina

Essendo il substrato definitivo per l'enantiopuro (R)-3-chinuclidinolo, il 3-quinuclidinone subisce una riduzione stereoselettiva per produrre l'alcol chirale che viene poi esterificato con l'acido (S)-1‑fenil‑1,2,3,4‑tetraidroisochinolina‑2‑carbossilico per formare solifenacina succinato (Vesicare®), un trattamento di prima linea per la sindrome della vescica iperattiva.

Produzione API Cevimilie (Evoxac®).

Il gruppo chetonico nel 3-quinuclidinone viene ridotto all'alcol racemico, che viene poi convertito nell'intermedio estere tiolico, producendo infine cevimelina cloridrato, un agonista muscarinico prescritto per la xerostomia (secchezza delle fauci) nei pazienti con sindrome di Sjögren e per la xerostomia indotta da radiazioni.

Produzione di API Azasetron cloridrato

Il 3-quinuclidinone è un elemento fondamentale nella sintesi dell'azasetron cloridrato, un antagonista selettivo del recettore 5‑HT₃ utilizzato per la prevenzione e il trattamento della nausea e del vomito indotti dalla chemioterapia (CINV).

Produzione di API mequitazina

Il 3-quinuclidinone è impiegato come intermedio nella sintesi della mequitazina, un antagonista dei recettori H₁ dell'istamina a lunga durata d'azione utilizzato nel trattamento della rinite allergica, dell'orticaria e di altre condizioni allergiche.

Standard di riferimento del composto correlato alla solifenacina 22

In quanto composto 22 ufficiale correlato alla solifenacina, il 3-quinuclidinone viene utilizzato come standard di riferimento certificato per lo sviluppo di metodi analitici, la validazione del metodo (AMV), i test di controllo qualità (QC), gli studi sulla degradazione forzata e l'archiviazione ANDA per i produttori di solifenacina generica.

Intermedio rivatropato

Il 3-quinuclidinone è il materiale di partenza per la sintesi di (R)-3-chinuclidinolo, il farmacoforo essenziale nel revatropato, un antagonista muscarinico M₁/M₃ in fase di sviluppo per la malattia polmonare ostruttiva cronica (BPCO).

Sviluppo del processo di riduzione enzimatica Il 3-quinuclidinone funge da substrato modello per lo sviluppo e l'ottimizzazione dei processi di riduzione asimmetrica catalizzati dalla chetoreduttasi (KRED) per produrre (R)-3-chinuclidinolo. Le conversioni documentate raggiungono una resa del 94-100% e un ee >99,9%, rappresentando un punto di riferimento per la biocatalisi industriale.

Ricerca sul riattivatore mutante p53

I derivati ​​del 3-quinuclidinone sono stati ampiamente studiati come riattivatori delle proteine ​​mutanti p53 che tendono ad accumularsi ad alti livelli nei tumori. Questi composti vengono studiati come nuove terapie antitumorali per pazienti affetti da vari tipi di tumori solidi.

Sviluppo dell'antagonista α7 nAChR

I derivati ​​​​della 3-quinuclidinone ossima e le relative idrossilammine sono stati sintetizzati e testati per l'attività muscarinica M₃, mentre i relativi composti chinuclidinici sono noti per agire come antagonisti dei recettori α7 nicotinici dell'acetilcolina (nAChR), con potenziali applicazioni nei disturbi neuropsichiatrici.

Supporto per l'archiviazione normativa ANDA/NDA

Per i produttori di farmaci generici che presentano domande abbreviate di nuovi farmaci per la solifenacina succinato, il 3-quinuclidinone (composto 22 correlato alla solifenacina) è uno standard di riferimento essenziale per le impurità utilizzato nella convalida del metodo analitico, compresi test di idoneità del sistema, studi di specificità e profilazione delle impurità come parte della convalida conforme a ICH Q2(R1). Cosperpharm fornisce su richiesta pacchetti di documentazione pronti per DMF, riepiloghi di stabilità e accordi di qualità personalizzati.

Sviluppo e validazione di metodi analitici

Essenziale per lo sviluppo, la convalida e il trasferimento di metodi HPLC e UPLC per la sostanza farmaceutica e il prodotto farmaceutico solifenacina, cevimelina e azasetron. Supporta la valutazione della selettività, la determinazione del LOD/LOQ, gli studi di accuratezza e precisione e i test di robustezza per il controllo della qualità commerciale.

Studi sul degrado forzato

Utilizzato come marcatore di impurità negli studi di degradazione forzata (condizioni di stress ossidativo, termico, fotolitico, idrolitico e basico/acido) per monitorare la formazione di impurità legate al processo e per confermare il potere di indicazione della stabilità dei metodi analitici per le formulazioni di solifenacina.

Sviluppo e scale-up dei processi

I chimici dei processi farmaceutici utilizzano questo intermedio per l'ottimizzazione delle reazioni, la mappatura delle impurità e lo sviluppo di percorsi di produzione commerciale scalabili per gli antagonisti muscarinici e altri farmaci a base di chinuclidina. Cosperpharm fornisce dati di caratterizzazione e supporto al processo per uno scale-up senza soluzione di continuità dal laboratorio all'impianto pilota.

Servizi analitici dell'Organizzazione di ricerca a contratto (CRO).

I CRO e i CDMO che conducono la profilazione delle impurità, la validazione del metodo, il trasferimento del metodo analitico o gli studi sulla stabilità per i programmi clienti della solifenacina si affidano a standard di riferimento certificati per fornire dati difendibili ai propri clienti farmaceutici.

Contattaci

L'approvvigionamento di 3-quinuclidinone per la sintesi della solifenacina, il programma di profilazione delle impurità o la ricerca di chimica farmaceutica dovrebbe essere semplice - e in Cosperpharm lo è.