tert-butile (S)-3-ammino-2-(4-fluoro-3,5-dimetilfenil)-4-metil-2,4,6,7-tetraidro-5H-pirazolo[4,3-c]piridina-5-carbossilato

tert-butile (S)-3-ammino-2-(4-fluoro-3,5-dimetilfenil)-4-metil-2,4,6,7-tetraidro-5H-pirazolo[4,3-c]piridina-5-carbossilato (CAS 2212021-59-3), noto anche come L'estere terz-butilico dell'acido (4S)-3-ammino-2-(4-fluoro-3,5-dimetilfenil)-4-metil-6,7-diidro-4H-pirazolo[4,3-c]piridina-5-carbossilico è un intermedio eterociclico complesso nella sintesi di farmaci a piccole molecole biodisponibili per via orale. Il composto ha una formula molecolare di C₂₀H₂₇FN₄O₂ e un peso molecolare di 374,45 g/mol, tipicamente fornito con purezza del 98–99% come solido da biancastro a giallo.

In chimica farmaceutica, il tert-butil (S)-3-ammino-2-(4-fluoro-3,5-dimetilfenil)-4-metil-2,4,6,7-tetraidro-5H-pirazolo[4,3-c]piridina-5-carbossilato è riconosciuto come un intermedio chiave nella sintesi di Orforglipron (precedentemente LY3502970), un primo prodotto della categoria, una volta al giorno Agonista orale non peptidico del recettore GLP‑1 sviluppato per il trattamento del diabete di tipo II e dell'obesità. Il nucleo piridinico stereochimicamente definito del composto, combinato con il sostituente 4‑fluoro-3,5‑dimetilfenile, è progettato per interagire con il recettore GLP‑1 con elevata affinità e selettività evitando le passività metaboliche associate agli agonisti a base peptidica. Poiché il percorso del GLP‑1 è una pietra angolare nel trattamento delle malattie metaboliche, gli intermedi che possono imitarne l’attivazione senza iniezione sono molto richiesti.

Nella ricerca farmaceutica, il tert-butil (S)-3-ammino-2-(4-fluoro-3,5-dimetilfenil)-4-metil-2,4,6,7-tetraidro-5H-pirazolo[4,3-c]piridina-5-carbossilato viene fornito anche come Orforglipron Impurity 27, uno standard di riferimento riconosciuto per le impurità utilizzato nel controllo di qualità e nella documentazione normativa di Orforglipron. Il gruppo protettivo BOC (tert‑butilossicarbonile) consente a questa molecola di essere incorporata direttamente nelle sintesi multifase, evitando reazioni collaterali premature. L'atomo di fluoro nella posizione 4 dell'anello fenilico non è semplicemente un sostituente; è un elemento strategico della moderna progettazione farmaceutica che migliora la biodisponibilità modulando pKa e lipofilicità.

Nella chimica di processo, il terz-butile (S)-3-ammino-2-(4-fluoro-3,5-dimetilfenil)-4-metil-2,4,6,7-tetraidro-5H-pirazolo[4,3-c]piridina-5-carbossilato è un elemento fondamentale. Il gruppo BOC consente ai chimici di installare il nucleo nelle prime fasi della sintesi, mentre l'ammina libera (dopo la deprotezione) funge da maniglia per la diversificazione in fase avanzata, consentendo una rapida iterazione dei candidati farmaci. L’architettura tridimensionale ben definita del composto fornisce anche una piattaforma versatile per lo sviluppo di nuovi scaffold eterociclici per altre indicazioni terapeutiche, inclusa la scoperta di farmaci antinfiammatori e antitumorali.

Parametri del prodotto

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Domande frequenti (FAQ)

D1: Quali sono le applicazioni principali del terz-butile (S)-3-ammino-2-(4-fluoro-3,5-dimetilfenil)-4-metil-2,4,6,7-tetraidro-5H-pirazolo[4,3-c]piridina-5-carbossilato?

R: Viene utilizzato principalmente come intermedio sintetico chiave per l'agonista orale non peptidico del recettore GLP‑1 Orforglipron (LY3502970) per il diabete di tipo II e l'obesità, come standard di riferimento Orforglipron Impurity 27 per lo sviluppo di metodi analitici e il controllo di qualità e come elemento costitutivo chirale per altri programmi di scoperta di farmaci a base di pirazolopiridina.

Q2: Come dovrebbe essere conservato questo composto?

R: Conservare a 2–8°C in un contenitore sigillato e ermetico in atmosfera inerte (azoto o argon), protetto dalla luce e dall'umidità. Per la conservazione a lungo termine (>12 mesi), mantenere a –20°C. Evitare cicli ripetuti di gelo-disgelo; aliquota in porzioni monouso quando possibile.

Scenari applicativi

1. Produzione API Orforglipron

Un impianto di produzione farmaceutica sta aumentando la produzione GMP di Orforglipron (LY3502970) per la fornitura clinica. Il tert-butile (S)-3-ammino-2-(4-fluoro-3,5-dimetilfenil)-4-metil-2,4,6,7-tetraidro-5H-pirazolo[4,3-c]piridina-5-carbossilato è un intermedio sintetico chiave nella sintesi multifase. L'intermedio protetto da Boc viene portato avanti attraverso la deprotezione (TFA/DCM), seguito dall'accoppiamento dell'ammide con un partner acido carbossilico e infine purificato mediante HPLC preparativa per ottenere le specifiche di purezza API. Il processo è documentato e convalidato come parte della presentazione del file master del farmaco (DMF) alle autorità di regolamentazione.

2. Orforglipron Impurity 27 Standard di riferimento per il controllo di qualità

Un laboratorio di controllo qualità farmaceutico sta sviluppando un metodo HPLC‑MS per il controllo di qualità dei lotti API di Orforglipron. Il tert-butil (S)-3-ammino-2-(4-fluoro-3,5-dimetilfenil)-4-metil-2,4,6,7-tetraidro-5H-pirazolo[4,3-c]piridina-5-carbossilato viene fornito come Orforglipron Impurity 27 con dati di caratterizzazione completi (NMR, HPLC, GC, MS) conformi alle linee guida normative. Lo standard di riferimento viene utilizzato per preparare le curve di calibrazione, stabilire i parametri di idoneità del sistema e convalidare il metodo analitico per rilevare e quantificare questa impurità correlata al processo. Il metodo convalidato viene implementato per i test sul rilascio dei lotti e gli studi di stabilità, garantendo la conformità alle linee guida ICH e ai requisiti normativi per l'approvazione del mercato.

3. Sviluppo di farmaci generici per la presentazione all'ANDA

Un'azienda farmaceutica generica sta sviluppando una domanda di autorizzazione per un nuovo farmaco abbreviato (ANDA) per un prodotto farmaceutico contenente Orforglipron. La richiesta normativa richiede una profilazione completa delle impurità, compresa l'identificazione e il controllo delle impurità legate al processo come Orforglipron Impurity 27. Il team acquista tert-butil (S)-3-ammino-2-(4-fluoro-3,5-dimetilfenil)-4-metil-2,4,6,7-tetraidro-5H-pirazolo[4,3-c]piridina-5-carbossilato come standard di riferimento con COA completo, dati di stabilità e spettri di caratterizzazione. Lo standard di riferimento viene utilizzato per sviluppare e convalidare metodi di indicazione della stabilità, per identificare e quantificare le impurezze nei campioni di stabilità e per stabilire criteri di accettazione delle impurezze, garantendo l'equivalenza al farmaco elencato di riferimento di marca (RLD).

4. Nuova ottimizzazione dell'elettrocatetere agonista del recettore GLP‑1

Un team di chimica farmaceutica sta sviluppando una libreria di nuovi agonisti non peptidici del recettore GLP‑1 con profili farmacocinetici migliorati. il tert-butile (S)-3-ammino-2-(4-fluoro-3,5-dimetilfenil)-4-metil-2,4,6,7-tetraidro-5H-pirazolo[4,3-c]piridina-5-carbossilato funge da impalcatura centrale. Il team modifica sistematicamente i sostituenti amminici dopo la deprotezione di Boc per esplorare la relazione struttura-attività (SAR) nella posizione 5, derivatizzando anche il gruppo amminico 3. I composti risultanti vengono sottoposti a screening per l'affinità di legame del recettore GLP‑1 (IC₅₀), la potenza di accumulo di cAMP (EC₅₀) e la selettività funzionale (reclutamento di β‑arrestina). Sono identificati composti guida con potenza e biodisponibilità orale migliorate per lo sviluppo preclinico.

5. Sviluppo del processo e ricerca del percorso per gli intermedi pirazolopiridinici

Un gruppo di chimica di processo sta sviluppando una via sintetica scalabile per un nuovo farmaco candidato a base di pirazolopiridina. Utilizzando tert-butil (S)-3-ammino-2-(4-fluoro-3,5-dimetilfenil)-4-metil-2,4,6,7-tetraidro-5H-pirazolo[4,3-c]piridina-5-carbossilato come intermedio di riferimento, il team esamina varie condizioni di accoppiamento e strategie di protezione dei gruppi per ottimizzare resa, purezza e scalabilità. Gli studi cinetici vengono eseguiti per comprendere i meccanismi di reazione e identificare la temperatura, il tempo e la stechiometria dei reagenti ottimali. Il processo finale ottimizzato viene adattato con successo all’impianto pilota e alla produzione su scala commerciale, consentendo una produzione economicamente vantaggiosa del nuovo farmaco candidato per le sperimentazioni cliniche.

6. Convalida del metodo che indica la stabilità per le formulazioni di Orforglipron

Un team di sviluppo di prodotti farmaceutici sta conducendo studi sulla degradazione forzata di una formulazione orale contenente Orforglipron per identificare potenziali prodotti di degradazione e stabilire specifiche sulla durata di conservazione. tert-Butyl (S)-3-amino-2-(4-fluoro-3,5-dimethylphenyl)-4-methyl-2,4,6,7-tetraidro-5H-pyrazolo[4,3-c]pyridine-5-carboxylate (Orforglipron Impurity 27) è utilizzato come marcatore per monitorare i percorsi di degradazione che possono generare questa impurità in condizioni di stress (acide, basiche, termiche, ossidative). Il metodo di indicazione della stabilità viene convalidato utilizzando lo standard di riferimento delle impurità e i risultati vengono utilizzati per stabilire le specifiche sulla durata di conservazione e le condizioni di conservazione del prodotto farmaceutico commerciale, supportando la documentazione normativa.

7. Sviluppo di metodi chirali per il controllo della purezza stereochimica

Un laboratorio di analisi farmaceutiche sta sviluppando un metodo HPLC chirale per la determinazione simultanea di (4S)-terz-butil (S)-3-ammino-2-(4-fluoro-3,5-dimetilfenil)-4-metil-2,4,6,7-tetraidro-5H-pirazolo[4,3-c]piridina-5-carbossilato (isomero target) e della sua impurità (4R)-diastereomerica nell'intermedio lotti. Lo standard di riferimento dell'isomero target e il relativo diastereomero (se disponibile) vengono utilizzati per ottimizzare le condizioni di separazione chirale (tipo di colonna, composizione della fase mobile, portata, temperatura della colonna). Il metodo chirale convalidato viene utilizzato per monitorare la purezza stereochimica dell'intermedio nella produzione e per garantire che il contenuto di diastereomero soddisfi le specifiche per la produzione API a valle, supportando le richieste normative e la garanzia della qualità.

8. Convalida incrociata tra laboratori di controllo qualità per il trasferimento del metodo

Un'azienda farmaceutica con più siti di produzione richiede la convalida incrociata dei metodi analitici tra laboratori di controllo qualità. Lo standard di riferimento tert-butil (S)-3-ammino-2-(4-fluoro-3,5-dimetilfenil)-4-metil-2,4,6,7-tetraidro-5H-pirazolo[4,3-c]piridina-5-carbossilato viene distribuito a ciascun sito di controllo qualità per gli studi di trasferimento del metodo. Lo standard di riferimento viene utilizzato per qualificare le nuove colonne HPLC, calibrare la strumentazione e garantire una quantificazione coerente delle impurità in tutti gli stabilimenti di produzione. I risultati della convalida incrociata sono documentati nel rapporto di trasferimento del metodo e presentati come parte della documentazione normativa sulle modifiche post-approvazione (PAC), garantendo la conformità normativa e la continuità della catena di fornitura.

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Non vediamo l'ora di supportare le vostre esigenze di ricerca e sviluppo. Se avete domande riguardanti il tert-Butyl (S)-3-amino-2-(4-fluoro-3,5-dimethylphenyl)-4-methyl-2,4,6,7-tetraidro-5H-pyrazolo[4,3-c]pyridine-5-carboxylate (CAS2212021-59-3) o desiderate richiedere un preventivo, non esitate a contattarci fuori. I nostri team di vendita e supporto tecnico sono pronti ad assistervi.