Macitentan

Il macitentan è un API farmaceutico fondamentale e uno standard analitico di riferimento nel trattamento dell'ipertensione arteriosa polmonare, poiché funziona come un antagonista del doppio recettore dell'endotelina ETA/ETB mirato ai tessuti. Come duplice antagonista, il Macitentan si lega ai recettori dell'endotelina A e B e blocca la segnalazione dell'endotelina-1 e -2, riducendo così la vasocostrizione e la proliferazione cellulare dovute alla sovraespressione dell'endotelina. Il macitentan impedisce all'endotelina-1 di causare vasocostrizione e rimodellamento vascolare, che contribuiscono in modo determinante alla PAH. Il macitentan può causare fibrosi polmonare idiopatica (IPF) e ipertensione arteriosa polmonare e ha dimostrato efficacia nel ridurre la pressione arteriosa in modelli animali ipertesi a concentrazioni 10 volte inferiori rispetto al bosentan. Il macitentan ha un peso molecolare di 588,27 g/mol e si presenta come una polvere da bianca a biancastra.

 

Parametri del prodotto

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Parametro	Specifica
Nome del prodotto	Macitentan
Numero CAS	441798-33-0
Formula molecolare	C₁₉H₂₀Br₂N₆O₄S
Peso Molecolare	588,27 g/mol
Aspetto	Polvere da bianca a biancastra
Punto di ebollizione	692,4 ± 65,0 °C (previsto)
Densità	1.675
pKa	4,99 ± 0,50 (previsto)
Condizioni di conservazione	Conservare a –20 °C

 

PfarmacologicoAazione

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        Il macitentan è un nuovo antagonista orale del doppio recettore dell'endotelina che ha come bersaglio sia l'ETRA che l'ETRB. In vivo, la mecitidina viene metabolizzata principalmente dal CYP3A4 nel metabolita attivo ACT-132577, entrambi i quali mostrano attività biologica inibendo il legame di ET-1 con i recettori ETA ed ETB. Un test di selezione dei recettori e di blocco funzionale in vitro ha dimostrato che i valori IC50 della mecitidina per ETA ed ETB erano (0,5± 0,2) nmol·L⁻¹(n = 17) e (391± 182) nmol·L⁻¹(n = 17), rispettivamente; mentre quelli di ACT-132577 erano (3.4± 0,4) nmol·L⁻¹(n = 4) e (987± 185) nmol·L⁻¹(n = 9). Sia la mecitidina che l'ACT-132577 inibiscono efficacemente il legame di ET-1 ai recettori ETA ed ETB, prevenendo così l'aumento del calcio intracellulare e la vasocostrizione indotti da ET-1.

Nei ratti ipertesi indotti da DOCA (desossicorticosterone acetato), una singola dose di 10 mg di masititan ha ridotto la pressione arteriosa del 26%.± 4 mmHg, mentre una singola dose di 100 mg di bosentan lo ha ridotto di 20± 5mmHg; nessuno dei due agenti ha influenzato la frequenza cardiaca. Macitentan hanno ottenuto effetti antipertensivi equivalenti o addirittura superiori a concentrazioni fino a 10 volte inferiori a quelle richieste per il bosentan, con una durata d'azione doppia rispetto a quella del bosentan, dimostrando un'attività farmacologica superiore.

 

Parmacocinetica

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Dopo la somministrazione orale, il Macitentan viene metabolizzato dal CYP3A4, producendo i metaboliti primari ACT-132577 e ACT-373898, che vengono infine escreti attraverso le feci e le urine, con l'escrezione urinaria che rappresenta la via predominante. In volontari maschi sani a cui è stata somministrata una dose singola da 10 mg di Macitentan, la concentrazione plasmatica di picco (Tmax) è stata in media pari a 8–10 ore, con un'emivita (t1/2) di 13 ore. Il metabolita attivo ACT-132577 ha mostrato un Tmax medio di 48 ore e un t1/2 di 44 ore. Le concentrazioni plasmatiche sia di Macitentan che di ACT-132577 erano generalmente inferiori nei pazienti con vari gradi di compromissione epatica rispetto ai soggetti sani; tuttavia, durante lo studio non sono state osservate differenze clinicamente significative e non è richiesto alcun aggiustamento della dose per i pazienti con compromissione epatica di qualsiasi gravità.

Componente farmaceutica

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Le compresse di marixetan contengono eccipienti come lattosio, cellulosa microcristallina (MCC), sodio carbossimetilamido (CMS-Na), polivinilpirrolidone (PVP) K30, magnesio stearato e Tween-80.

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