Tolvaptan

Tolvaptan è un antagonista selettivo del recettore V2 della vasopressina approvato per il trattamento dell'iponatriemia euvolemica e ipervolemica e per rallentare la progressione della malattia renale policistica autosomica dominante (ADPKD). Tolvaptan agisce bloccando il legame della vasopressina ai recettori V2 nel dotto collettore renale, riducendo così il riassorbimento di acqua e promuovendo l'acquaresi. Tolvaptan è disponibile con i marchi Samsca® per l'iponatriemia e Jinarc® per l'ADPKD. Tolvaptan è stato ampiamente studiato per il suo ruolo nella modulazione della funzione del recettore dell'ormone antidiuretico e per i suoi effetti sull'attività del canale dell'acquaporina e sulla regolazione osmotica. Il composto è una miscela racemica (miscela 1:1 di enantiomeri R e S) con un peso molecolare di 448,94 g/mol e un punto di fusione di 219–222 °C.

Parametri del prodotto

PfarmacologicoAazione

La vasopressina è l'ormone più importante per la regolazione dell'equilibrio idrico nel corpo umano e la sua secrezione è regolata da osmocettori e barocettori. Tolvaptan, un derivato della benzazepina, ha un'affinità per i recettori V2 più di 29 volte quella per i recettori V1a e 1,8 volte quella dell'arginina vasopressina naturale. Tolvaptan si lega ai recettori V2 sul dotto collettore e ne blocca l'attività, provocando il distacco dell'AQP2 dalla membrana interna e riducendone l'espressione, inibendo così il riassorbimento renale di acqua mediato dal recettore V2; aumenta l'escrezione di acqua libera nelle urine, riduce la ritenzione idrica, abbassa il carico di volume, non influisce sugli elettroliti e ripristina i livelli di ioni sodio; inibisce la produzione e l'accumulo di cAMP, aumenta la concentrazione di ioni sodio nel plasma e favorisce l'eliminazione dell'acqua in eccesso dalle urine; il meccanismo terapeutico di tolvaptan per la malattia del rene policistico: inibisce l’accumulo di cAMP nelle cellule del rene policistico e sopprime la crescita delle cisti riducendo la secrezione di liquido cistico e quindi la proliferazione delle cellule del rivestimento.

Itinerario sintetico

Utilizzando il composto metil 2-ammino-5-clorobenzoato come materia prima, il metil 2-ammino-5-clorobenzoato subisce una reazione di protezione del gruppo amminico con acido p-toluensolfonico e quindi reagisce con l'etil bromobutirrato per formare il composto 2. Il composto 2 subisce condensazione e ciclizzazione di Dieckmann per formare l'anello genitore 3 della benzazepina. Il composto 3 rimuove il gruppo etil carbossilato in condizioni acide per ottenere il composto 4, mentre il composto 4 rimuove il gruppo protettivo p-toluensolfonile in una soluzione di acido polifosforico per formare il composto 5. Il composto 5 è un intermedio chiave di tolvaptan. Posizionare il composto 5 e la trietilammina in diclorometano, aggiungere lentamente 2-metil-4-nitrobenzoil cloruro goccia a goccia e separare attraverso una colonna cromatografica su gel di silice per ottenere l'intermedio 6. Il composto 6 subisce una reazione di riduzione dell'idrogenazione con biossido di platino a temperatura ambiente, seguita da post-trattamento e concentrazione. Il residuo viene separato attraverso una colonna cromatografica su gel di silice per ottenere l'intermedio 7. Ripetere l'operazione del quinto passaggio per ottenere il composto 8. Aggiungere l'intermedio 8 a metanolo, aggiungere boroidruro di sodio in lotti a temperatura ambiente per la reazione di riduzione, estrarre con cloroformio e concentrare, quindi ricristallizzare con metanolo anidro-etere anidro per ottenere il prodotto tolvaptan.

Bioattività

Tolvaptan (OPC-41061) è un antagonista selettivo e competitivo del recettore 2 dell'arginina-vasopressina che inibisce l'aggregazione piastrinica indotta da AVP, con un IC50 di 1,28 µM.

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