Tapinarof

Tapinarof è un agonista topico del recettore degli idrocarburi arilici (AhR) di prima classe, approvato per il trattamento della psoriasi a placche da lieve a moderata negli adulti e rappresenta la prima terapia topica non steroidea con un nuovo meccanismo d'azione in questa indicazione in oltre 25 anni. Essendo una piccola molecola derivata dello stilbene, Tapinarof presenta diverse attività biologiche, comprese proprietà antifungine contro Candida tropicalis, Cryptococcus neoformans e Aspergillus fumigatus. L'attività agonista AhR di Tapinarof è stata validata sia in studi preclinici che clinici, dimostrando la sua capacità di risolvere l'infiammazione cutanea riducendo l'espressione di IL-17A nei cheratinociti e modulando la risposta immunitaria. Nei contesti di controllo della qualità farmaceutica, Tapinarof e le sue sostanze correlate fungono da standard di riferimento essenziali per lo sviluppo di metodi analitici, la profilazione delle impurità e le richieste normative. Le caratteristiche strutturali uniche di Tapinarof— in particolare il nucleo di stilbene combinato con la porzione di resorcinolo— fornire un'impalcatura rigida e planare che facilita il legame ad alta affinità con AhR, rendendo questo composto uno strumento prezioso nella scoperta di farmaci dermatologici e un punto di riferimento per lo sviluppo di terapie mirate ad AhR di prossima generazione.

Parametri del prodotto

Applicazione

Tapinarof (marchio: Vtama), noto anche come GSK2894512, è stato scoperto da GlaxoSmithKline e concesso in licenza a Dermavant Sciences (una filiale di Riovant Chemical Book Sciences) nel 2020. Tapinarof è un innovativo agonista topico del recettore degli idrocarburi arilici (AhR) approvato per il trattamento della psoriasi a placche negli adulti.

Itinerario sintetico

La sintesi del benenemod inizia con la condensazione aldolica della cinnamaldeide (14.1) e del chetone 14.2, producendo ilα,β,γ,δ-chetone insaturo 14.3. La cinnamaldeide (14.1) viene convertita in chetone 14.4 tramite addizione di Michael con dietil malonato, con una resa del 62%. L'idrolisi di 14.4 produce il derivato dell'acido malonico 14.5. Il trattamento del 14.5 con una base ad alta temperatura induce la decarbossilazione della molecola di acido malonico. Successivamente, in condizioni acide, si forma un estere metilico, seguito da una reazione di condensazione di Claisen per ottenere il dichetone ciclico 14.6, con una resa complessiva combinata del 79% in questi tre passaggi. La clorazione di 14.6 utilizzando 1,3-dicloro-5,5-dimetilidantoina (DCDMH) produce la penultima miscela enantiomerica intermedia 14.7, con una resa del 96%. Il trattamento del clorodichetone ciclico 14.7 con cloruro di tetraetile produce benenemod 14, con una resa dell'86%.

Bioattività

Tapinarof (GSK2894512, Benvitimod, WBI1001, DHPS, DMVT505) è un ligando naturale per il recettore degli arilidrocarburi (AhR) che può indurre la traslocazione nucleare di AhR nei cheratinociti immortalizzati (HaCaT), con un valore EC₅₀ di 0,16 nM. Tapinarof induce anche l'apoptosi nelle cellule T CD⁴⁺ in modo dose-dipendente, con un valore IC₅₀ di 5,2 μM.

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