Ponesimod

Ponesimod è un modulatore del recettore S1P di prossima generazione approvato per il trattamento della sclerosi multipla recidivante, che offre un'alternativa agli agenti di prima classe in questa categoria terapeutica. Come immunomodulatore, Ponesimod previene la fuoriuscita dei linfociti dai linfonodi antagonizzando funzionalmente S1P₁ segnalazione, riducendo così il numero di linfociti periferici circolanti e limitando l'infiltrazione dei linfociti nei tessuti bersaglio. Negli studi preclinici, Ponesimod ha dimostrato protezione contro l’infiammazione dei tessuti mediata dai linfociti, ha prevenuto la formazione di edema e l’accumulo di cellule infiammatorie in modelli di ipersensibilità di tipo ritardato e ha ridotto il volume delle zampe e l’infiammazione articolare in modelli di artrite indotta da adiuvanti. Inoltre, Ponesimod è stato studiato per il trattamento della psoriasi, evidenziandone l’ampio potenziale nelle condizioni autoimmuni e infiammatorie.

 

Parametri del prodotto

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Parametro	Specifica
Nome del prodotto	Ponesimod
Numero CAS	854107-55-4
Formula molecolare	C₂₃H₂₅ClN₂O₄S
Peso Molecolare	460,97 g/mol
Aspetto	Solido da giallo chiaro a giallo
Punto di ebollizione	658,0 ± 65,0 °C a 760 Torr
Densità	1,30 ± 0,1 g/cm³ a ​​20 °C
Condizioni di conservazione	-20°C

 

MmeccanismoOf Aczion

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Ponesimod è un agonista selettivo del recettore 1 (S1PR1) della sfingosina-1-fosfato (S1P). S1P è una molecola di segnalazione intracellulare coinvolta in vari processi biologici, tra cui la migrazione e la sopravvivenza cellulare. Legandosi al recettore S1P1, ponesimod induce l’internalizzazione del recettore, inibendo così l’efflusso dei linfociti dai linfonodi. Questo effetto riduce il numero di linfociti nel sangue e limita la loro migrazione verso i siti infiammatori, contribuendo al rallentamento della progressione della malattia nella sclerosi multipla.

 

Applicazione

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Ponesimod è un farmaco orale sviluppato da Janssen Pharmaceuticals, una divisione di Johnson & Johnson, approvato nel 2021 per il trattamento della sclerosi multipla (SM) recidivante.

 

Itinerario sintetico

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La sintesi di Ponesimod prevede una reazione di accoppiamento a tre componenti utilizzando isotiocianato 16.1, n-propilammina e 2-bromoacetil bromuro 16.2 per costruire il nucleo tiazolidina-4-one 16.3. La regioselettività di questa ciclizzazione dipende fortemente dal derivato dell'acido acetico alogenato selezionato; in questo caso, il 2-bromoacetil bromuro 16.2 ha dimostrato un'elevata regioselettività per il prodotto desiderato 16.3 (rapporto 41:1, 16,3:16,4), mentre la 2-bromoacetammide ha mostrato una selettività inferiore (rapporto 1:10, 16,3:16,4). Successivamente è stata effettuata una reazione di condensazione aldolica con l'aldeide 16.5 per ottenere il fenolo 16.6, ottenendo rese complessivamente elevate a partire dall'isotiocianato iniziale 16.1. Il passaggio finale prevedeva l'accoppiamento mediato da SN2 del cloropropandiolo 16.7 chirale con il fenolo 16.6 in presenza di una base, con conseguente sintesi finale di Ponesimod.

 

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