Filgotinib

Filgotinib è un ingrediente farmaceutico intermedio e attivo (API) fondamentale nel trattamento dell'artrite reumatoide (AR) da moderata a grave ed è stato ampiamente studiato negli studi clinici per il trattamento di Crohn‘s, colite ulcerosa e altre condizioni autoimmuni. Essendo un inibitore selettivo di JAK1, Filgotinib interferisce con la fosforilazione di JAK1 e la successiva segnalazione STAT-dipendente, prevenendo così l’infiammazione mediata dalle citochine e l’attivazione delle cellule immunitarie che caratterizza molte malattie autoimmuni e infiammatorie. La forma del sale maleato, Filgotinib Maleate (CAS 1802998-75-9), è comunemente utilizzata nelle formulazioni farmaceutiche per migliorare la cristallinità, la stabilità e le caratteristiche di manipolazione, mentre la base libera Filgotinib funge da agente farmacologico attivo dopo la somministrazione orale. Nel controllo di qualità e nei contesti normativi, Filgotinib e le sue sostanze correlate sono standard di riferimento essenziali per lo sviluppo di metodi analitici, la profilazione delle impurità, gli studi sulla degradazione forzata e la presentazione della domanda di abbreviazione di nuovi farmaci (ANDA) per le versioni generiche. La via sintetica per raggiungere Filgotinib comporta tipicamente una sequenza multifase da materiali di partenza prontamente disponibili, con procedure pubblicate che raggiungono una purezza HPLC del 99,8% e rese superiori all'88% in condizioni ottimizzate. Le caratteristiche strutturali di Filgotinib— in particolare l'impalcatura triazolopiridinica selettiva JAK1— continuare a ispirare gli sforzi della chimica farmaceutica verso gli inibitori JAK di prossima generazione con selettività e profili di sicurezza migliorati.

Parametri del prodotto

MmeccanismoOf Aazione

Filgotinib inibisce selettivamente JAK1, riducendo così la patogenesi dell’infiammazione e delle malattie immunomediate.

Bioattività

Filgotinib (GLPG0634) è un inibitore selettivo di JAK1 con valori IC50 di 10 nM, 28 nM, 810 nM e 116 nM contro JAK1, JAK2, JAK3 e TYK2, rispettivamente. Studio clinico di fase II.

Studi in vivo

Dopo la somministrazione orale, la biodisponibilità assoluta nei ratti era moderata (45%), mentre era significativamente più alta nei topi (∼100%). Nei modelli CIA sia nei ratti che nei topi, Filgotinib (30 mg/kg/giorno nei ratti; 50 mg/kg, due volte al giorno nei topi) ha dimostrato una riduzione dose-dipendente dell'infiammazione, del danno cartilagineo e della degenerazione ossea. Negli studi condotti su topi trattati con DSS, i risultati hanno mostrato che l’inibizione di JAK1 da parte di Filgotinib (GLPG0634) era sufficiente per ottenere potenti effetti terapeutici in modelli murini preclinici, con questo effetto correlato all’inibizione della fosforilazione di STAT3 nei tessuti del colon infiammati.

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