Dasatinib

Dasatinib è un inibitore fondamentale della tirosina chinasi di seconda generazione e uno standard di riferimento certificato ampiamente utilizzato nel trattamento della leucemia mieloide cronica e della leucemia linfoblastica acuta con cromosoma Philadelphia positivo. Come principio farmaceutico attivo commercializzato come Sprycel®, Dasatinib è indicato per i pazienti con malattia resistente o intollerante a imatinib, nonché per la LMC con cromosoma Philadelphia positivo di nuova diagnosi. Nei contesti di controllo della qualità farmaceutica, Dasatinib funge da standard di riferimento primario per la profilazione delle impurità, lo sviluppo di metodi analitici e le richieste normative. Dasatinib è inoltre riconosciuto attraverso vari standard di impurità farmacopeali e non, che lo rendono indispensabile per la presentazione dell'ANDA e per i test di controllo qualità per i produttori di dasatinib generico. La sostanza farmaceutica Dasatinib mostra un'eccellente stabilità se conservata nelle condizioni raccomandate, con soluzioni in DMSO stabili a –20°C fino a 2 mesi. Inoltre, Dasatinib funziona come un inibitore multi-bersaglio delle chinasi della famiglia BCR-ABL e SRC, dimostrando l'eccezionale versatilità terapeutica di questo scaffold molecolare ben caratterizzato.

 

Parametri del prodotto

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Parametro	Specifica
Nome del prodotto	Dasatinib
Numero CAS	302962-49-8
Formula molecolare	C₂₂H₂₆ClN₇O₂S
Peso Molecolare	488,01 g/mol
Aspetto	Polvere da bianca a biancastra
Punto di fusione	275–286°C
Densità	1,408±0,06 g/cm³ (previsto)
pKa	10,94±0,70 (previsto)
Condizioni di conservazione	Sigillato in luogo asciutto, conservare nel congelatore a –20°C

 

Effetti e funzioni

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Dasatinib è un inibitore della proteina chinasi che inibisce la chinasi BCR-ABL, le chinasi della famiglia SRC e numerose altre chinasi oncogene selettive, tra cui c-KIT, chinasi del recettore efrina (EPH) e PDGFβ recettori. È indicato principalmente per il trattamento clinico di pazienti adulti affetti da leucemia mieloide cronica (LMC) con cromosoma Philadelphia positivo (Ph+) in fase cronica, fase accelerata o fasi di trasformazione acuta (trasformazioni promielocitiche acute e linfoblastiche acute) che sono resistenti o intolleranti a imatinib mesilato.

 

Itinerario sintetico

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Un metodo per preparare dasatinib, comprendente le seguenti fasi：

(1)Preparazione della N-(2-cloro-6-metilfenil)-2-[[(6-cloro-2-metil-4-pirimidinil)ammino]-5-tiazolamide: A temperatura ambiente, 1,50 kg di 2-ammino-N-(2-cloro-6-metilfenil)-5-tiazolamide e 1,11 kg di 4,6-dicloro-2-metilpirimidina sono stati aggiunti ad un Reattore da 50 litri. Sono stati aggiunti 13,35 kg di tetraidrofurano e la miscela di reazione è stata agitata sotto protezione di azoto mentre veniva raffreddata a -5°C-10°C, con la temperatura mantenuta entro questo intervallo. Il sodio terz-butanolo (quantità totale: 2,13 kg) è stato aggiunto in lotti a intervalli di 20-30 minuti, con ciascuna aggiunta non superiore al 10% del volume totale (massimo 200 g). La miscela di reazione è stata quindi lasciata reagire per 1–2 ore a -5°C–10°C, seguita da riscaldamento a 10°C–30°C sotto agitazione fino a quando l'analisi HPLC ha mostrato il rapporto tra 2-ammino-N-(2-cloro-6-metilfenil)-5-tiazolamide e N-(2-cloro-6-metilfenil)-2-[[(6-cloro-2-metil-4-pirimidinil)ammino]-5-tiazolamide inferiore all'1,5%. La miscela è stata raffreddata a -10°C–10°C e è stato aggiunto goccia a goccia acido cloridrico 4 mol/L per regolare il pH su 6–7. Dopo il completamento, è stata eseguita l'agitazione continua per 1–2 ore a -10°C–10°C, seguita da filtrazione. Il panello di filtrazione è stato lavato con una quantità adeguata di acqua e metanolo, quindi essiccato sotto vuoto a 50–60°C. Il composto N-(2-cloro-6-metilfenil)-2-[[(6-cloro-2-metil-4-pirimidinil)ammino]-5-tiazoliformammide è stato ottenuto con una resa di 1,636 kg (74,06%).

 

(2)Preparazione del Dabrafitinib grezzo: A temperatura ambiente, aggiungere 1,60 kg di N-(2-cloro-6-metilfenil)-2-[[(6-cloro-2-metil-4-pirimidinil)ammino]-5-tiazolamide ottenuta dal passaggio (1), insieme a 1,056 kg di N-idrossietilpiperazina e 0,432 kg di trietilammina, in un reattore da 50 L. Aggiungere 5,60 kg di N-metilpirrolidone e agitare sotto protezione di azoto riscaldando la miscela di reazione a 70–75°C. Continuare ad agitare finché l'analisi HPLC mostra che la concentrazione di N-(2-cloro-6-metilfenil)-2-[[(6-cloro-2-metil-4-pirimidinil)ammino]-5-tiazolamide/dabrafitinib scende al di sotto dello 0,5%. Quindi raffreddare la miscela a 15–30°C, aggiungere 22,4 kg di diclorometano e agitare per 0,5–1,0 h. Filtrare il residuo; lavare il panello di filtrazione risultante con una quantità adeguata di diclorometano, asciugarlo sotto vuoto a 50–60°C per 4–6 ore. Riportare il panello di filtrazione essiccato nel reattore, aggiungere 5,60 kg di N-metilpirrolidone, riscaldare a 35–45°C e agitare fino alla dissoluzione. Filtra nuovamente; aggiungere il filtrato al reattore, introdurre 19,2 kg di diclorometano sotto agitazione, quindi raffreddare a 15–30°C e agitare per 0,5–1,0 h. Filtrare la miscela, sciacquare il panello di filtrazione con adeguato diclorometano ed essiccarlo sotto vuoto a 50–60°C per ottenere 1,9 kg di dabrafitinib grezzo con una resa del 96%.

 

 

(3)Dasatinib raffinato: aggiungere 1,90 kg di dasatinib grezzo ottenuto dal passaggio (2) e 45,0 kg di metanolo anidro al reattore, agitare, spurgare con azoto e aumentare gradualmente la temperatura fino a riflusso continuando ad agitare per 1–2 ore. Raffreddare la miscela a 59–63°C, aggiungere i cristalli di semi e mescolare a 59–63°C per 0,5–1 ora. Quindi raffreddare uniformemente la soluzione a una velocità di 2–5°C ogni 10 minuti fino a quando la temperatura raggiunge 5–10°C, seguita da agitazione a temperatura costante per 0,5–1 ora. Filtra il prodotto; il panello di filtrazione risultante viene lavato con una opportuna quantità di metanolo. Il panello di filtrazione viene essiccato sotto riscaldamento gradiente: prima a 38–42°C fino a peso costante, poi sotto vuoto a 48–52°C fino a peso costante e infine sotto vuoto a 76–80°C fino a peso costante, ottenendo il prodotto finale di dasatinib di 1,252 kg con una resa del 65,9%. L'analisi HPLC mostra un contenuto di impurità inferiore allo 0,1%.

Applicazione

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Dasatinib è indicato per la leucemia mieloide cronica resistente o intollerante a regimi terapeutici comprendenti imatinib mesilato.

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