Bictegravir

Bictegravir è un ingrediente farmaceutico attivo (API) fondamentale nel trattamento dell'infezione da HIV-1, che funge da componente inibitore del trasferimento di filamento dell'integrasi del regime a compressa singola Biktarvy®. Essendo un inibitore potente e selettivo dell'integrasi dell'HIV-1, Bictegravir dimostra un IC₅₀di 7,5 nM per l'attività di trasferimento del filamento e mostra potenti effetti antivirali nel CD4 primario⁺ Linfociti T con una CE₅₀di 1,5± 0,3 nM. Bictegravir mantiene l’efficacia contro gli isolati clinici di HIV-1 con EC₅₀valori compresi tra 0,04 e 1,7 nM nelle cellule mononucleate del sangue periferico umano. La lunga emivita dissociativa del composto dal complesso integrasi-DNA contribuisce alla sua barriera ad alta resistenza—Bictegravir mostra un EC solo di 2,1 volte₅₀aumento contro il mutante G140S+Q148H rispetto a 4,3 volte per dolutegravir e oltre 100 volte per raltegravir ed elvitegravir. Al di là della sua applicazione terapeutica, Bictegravir funge da standard di riferimento per lo sviluppo di metodi analitici, la profilazione delle impurità e i test di controllo qualità nella produzione di terapie antiretrovirali per l’HIV.

 

 Parametri del prodotto

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Parametro	Specifica
Nome del prodotto	Bictegravir
Numero CAS	1611493-60-7
Formula molecolare	C₂₁H₁₈F₃N₃O₅
Peso Molecolare	449,38 g/mol
Forma fisica	Polvere solida
Aspetto	Da bianco a biancastrosolido
Punto di fusione	>130 °C (dicembre)
Punto di ebollizione	682,5 ± 55,0 °C (previsto)
Densità	1,62 ± 0,1 g/cm³ (previsto)
Condizioni di conservazione	Sigillato in luogo asciutto,Conservare nel congelatore, a -20°C

Applicazione

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Bicetilavir (BIC) è un inibitore del trasferimento di catena dell'integrasi (INSTI) di seconda generazione approvato per l'uso in regimi a dose fissa con emtricitabina e tenofovir alafenamide nel trattamento dell'HIV, dimostrando una potente attività antivirale sia contro i virus wild-type che contro i ceppi resistenti ai farmaci di prima generazione in vitro.

 

Itinerario sintetico

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Passaggio 1: Trattare l'acido 1-(2,2-dimetossietil)-5-metossi-6-(metossicarbonil)-4-osso-1,4-diidropiridin-3-carbossilico (1-A, 3,15 g, 10,0 mmoli), sospeso in acetonitrile (36 mL) e acido acetico (4 mL), con acido metansolfonico (0,195 mL). Riscaldare la miscela a 75 °C. Dopo 7 ore, raffreddare la miscela grezza e conservarla a –10 °C per tre giorni. Riscaldare la miscela grezza a 75 °C per 2 ore, quindi raffreddarla prima dell'uso nella fase successiva senza purificazione.

 

Passaggio 2: Mescolare l'acido 1-(2,2-diidrossietil)-5-metossi-6-(metossicarbonil)-4-osso-1,4-diidropiridin-3-carbossilico grezzo (16,8 mL dalla miscela grezza del passaggio 1, circa 4 mmol) con (1S,3R)-3-ammino ciclopentanolo (0,809 g, 8 mmol), diluire con acetonitrile (16,8 mL) e trattare con carbonato di potassio (0,553 g, 4 mmol). Riscaldare la miscela di reazione a 85°C, agitare per 15 minuti, raffreddare a temperatura ambiente e continuare ad agitare per 16 ore. Aggiungere HCl (50 mL, 0,2 M) ed estrarre la soluzione gialla limpida tre volte con diclorometano. Asciugare gli strati organici combinati con solfato di sodio, filtrare e concentrare per ottenere un solido giallo. Precipitare il prodotto grezzo da diclorometano/esano per produrre l'intermedio desiderato 15-B come polvere beige chiaro.

Passaggio 3: sciogliere il composto 15-B (38 mg, 0,12 mmol) in 1 mL di acetonitrile, aggiungere 2,4,6-trifluorobenzilammina (34 mg, 0,21 mmol), HATU (50 mg, 0,13 mmol) e N,N-diisopropiletilammina (DIPEA) (23 mg, 0,18 mmol) e agitare a temperatura ambiente per 2 ore. L'analisi LC-MS ha successivamente confermato il consumo completo del composto 15-B e la formazione dell'intermedio 45-A. Procedere al passaggio successivo con la miscela di reazione.

 

Passaggio 4: aggiungere MgBr₂ (55 mg, 0,30 mmol) alla miscela di reazione grezza ottenuta dal passaggio precedente. Agitare la miscela di reazione a 50 °C per 1 ora, acidificarla con una soluzione acquosa di HCl al 10%, separare le fasi in una fase acquosa e una fase di diclorometano ed estrarre la fase acquosa con diclorometano. Le fasi organiche combinate vengono essiccate con MgSO₄, filtrate, concentrate e purificate mediante HPLC utilizzando ACN/H₂O contenente lo 0,1% di TFA come fase mobile, ottenendo il composto 45, brigetiravir.

 

PfarmacologicoAazione

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Bicetilavir viene eliminato principalmente dal fegato tramite ossidazione da parte del citocromo P450 3A4 (CYP3A4) e glucuronidazione da parte della UDP-glucuroniltransferasi 1A1 (UGT1A1). Di conseguenza, a causa dell’esposizione sierica significativamente ridotta di bicetilavir, devono essere evitati i potenti induttori di UGT1A1 e CYP3A4 (ad esempio rifamicina/anticonvulsivanti). La chelazione con cationi multivalenti può ridurre l'assorbimento; altrimenti, le interazioni farmaco-farmaco sono rare.

 

NuovoAanti-AIDSDtappeti

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Bictegravir (BIC) è un nuovo inibitore dell'integrasi e uno dei componenti dell'innovativo farmaco Biktarvy di Gilead Sciences. Biktarvy è stato approvato negli Stati Uniti il ​​7 febbraio 2018 e nell’Unione Europea il 20 giugno 2018, con la sua efficacia e sicurezza dimostrate negli studi clinici di Fase III. Oggi, il trattamento internazionale dell’HIV è entrato a pieno titolo nell’era degli “inibitori dell’integrasi”.

 

Il 9 agosto 2020, la formulazione in compresse composta tre in uno Biktarvy (Bicentel), sviluppata e prodotta da Gilead Sciences, comprendente bicitavir, inibitore del trasferimento di catena dell'integrasi (INSTI) del virus dell'immunodeficienza umana di tipo 1 (HIV-1), insieme a due inibitori della trascrittasi inversa analoghi nucleosidici dell'HIV-1 (NRTI), emtricitabina (FTC) e tenofovir alafenamide (TAF), ha ricevuto l'approvazione all'immissione in commercio dalla National Medical Products Administration.

 

Le compresse di bicagenevir possono essere utilizzate come terapia iniziale per soggetti adulti con infezione da HIV-1 o come regime sostitutivo in pazienti precedentemente trattati che hanno raggiunto la soppressione virologica (HIV RNA <50 copie/mL) per più di tre mesi senza storia di fallimento del trattamento e senza mutazioni di resistenza associate ai componenti di BIC/FTC/TAF. Le compresse di bicagenevir rappresentano la scelta ideale per i soggetti infetti da HIV grazie alla loro capacità di avviare un trattamento rapido, fornire una potente soppressione virale, offrire barriere di resistenza più elevate, dimostrare una sicurezza superiore a lungo termine, mostrare interazioni farmacologiche minime e sono convenienti per la somministrazione.

 

Le compresse di Bicentel hanno ricevuto l’approvazione della FDA nel febbraio 2018 e sono state le prime ad essere lanciate negli Stati Uniti. Solo 18 mesi dopo, Gilead Sciences ha portato le compresse di Bicentel a Chemicalbook China, allineando completamente il trattamento dell’HIV in Cina ai regimi terapeutici più avanzati del mondo, avvantaggiando le persone cinesi infette da HIV e fornendo un altro potente strumento per gli sforzi cinesi di prevenzione e controllo dell’AIDS!

 

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