Bedaquinline

Bedaquilina è un principio attivo farmaceutico fondamentale e uno standard di riferimento utilizzato nel trattamento della tubercolosi multiresistente ai farmaci (MDR-TB). Come ingrediente farmaceutico attivo di Sirturo® (bedaquilina fumarato), Bedaquilina è indicata per l'uso nella terapia di combinazione per la MDR-TB polmonare negli adulti. Bedaquilina funziona come un inibitore dell'ATP sintasi micobatterica, legandosi sia alla subunità C che alla subunità C.ε-subunità dell'enzima, esaurendo così l'energia cellulare e portando alla morte delle cellule batteriche. In quanto materiale di riferimento chiave, Bedaquilina è essenziale per lo sviluppo di metodi analitici, la profilazione delle impurità e i test di controllo qualità nella produzione generica e nei depositi ANDA. L'esclusiva impalcatura di diarilchinolina del composto ha attirato l'interesse anche nei programmi di scoperta di farmaci mirati ad altre malattie infettive ed è stata studiata per il suo potenziale contro la proteasi SARS-CoV-2 3CL. Bedaquilina viene fornita con dati di caratterizzazione dettagliati conformi alle linee guida normative, che la rendono uno strumento indispensabile per la ricerca e lo sviluppo farmaceutico.

 

Parametri del prodotto

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Parametro	Specifica
Nome del prodotto	Bedaquilina
Numero CAS	843663-66-1
Formula molecolare	C₃₂H₃₁BrN₂O₂
Peso Molecolare	555,50 g/mol
Aspetto	Biancosolido
Punto di fusione	104℃
Punto di ebollizione	702.7±60.0℃
Solubilità	Solubile in DMSO (10 mg/mL)
Condizioni di conservazione	Temperatura ambiente

 

FarmacialogicoAazione

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Bedaquilina mostra un’attività battericida equivalente contro i ceppi sensibili e resistenti ai farmaci di Mycobacterium tuberculosis, nonché significativi effetti sterilizzanti sui batteri dormienti.

 

MmeccanismoOf Aazione

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L’unico e specifico bersaglio antitubercolare (TBC) della bedaquilina è la pompa protonica dell’ATP sintasi del Mycobacterium tuberculosis. L'ATP sintasi è l'enzima chiave per la sintesi dell'ATP nel Mycobacterium tuberculosis. Quando l’oligomero dell’ATP sintasi e la subunità c della lipoproteina si legano alla bedaquilina, inibiscono la sintesi dell’ATP, portando alla morte batterica. Rispetto ai farmaci anti-TBC esistenti, la bedaquilina presenta un nuovo meccanismo anti-TBC e non induce resistenza crociata con gli attuali agenti tubercolari. La sequenza genetica che codifica la subunità c dell'ATP sintasi è denominata atpE e la sua sequenza aminoacidica è altamente conservata. La resistenza alla bedaquilina nel Mycobacterium tuberculosis deriva da mutazioni nelle posizioni 63 o 66 del gene atpE, che compromettono l'affinità di legame della bedaquilina con la subunità c dell'ATP sintasi.

 

Parmacocinetica

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Bedaquilina è ben assorbita per via orale, con una biodisponibilità doppia rispetto a quella del digiuno se assunta con il cibo. Raggiunge il picco di concentrazione plasmatica dopo 5 ore, mostra un tasso di legame con le proteine ​​plasmatiche superiore al 99,9% e ha un'emivita plasmatica di 173 ore. È ampiamente distribuito nei tessuti, con un volume di distribuzione allo stato stazionario superiore a 1.000 litri, una bassa clearance e un'emivita di eliminazione di 5,5 mesi. Bedaquilina viene demetilata principalmente dal CYP3A4, con metabolismo parziale tramite CYP2C8 e CYP2C19 nei metaboliti 1–8, il più importante dei quali è il prodotto demetilato M2. L’attività biologica di M2 è solo da 1/3 a 1/6 di quella della bedaquilina, ma dimostra una maggiore citotossicità e una maggiore propensione ai disturbi fosfolipidici indotti dai farmaci. La maggior parte della bedaquilina e dei suoi metaboliti vengono escreti attraverso le feci, mentre solo l'1%–Il 4% viene eliminato nelle urine.

 

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