1,7-Bis(tert-butossicarbonilmetil)-1,4,7,10-tetraazaciclododecano

L'1,7-Bis(tert-butossicarbonilmetil)-1,4,7,10-tetraazaciclododecano è un intermedio chiave nella sintesi di agenti chelanti bifunzionali derivati ​​dal macrociclo cyclen. Preinstallando due bracci di acetato protetti in una geometria trans, l'1,7-Bis(terz-butossicarbonilmetil)-1,4,7,10-tetraazaciclododecano consente ai chimici di introdurre diversi sostituenti nelle restanti posizioni 4 e 10 in modo controllato, consentendo la costruzione di ligandi asimmetrici simili a DOTA (DOTA = acido 1,4,7,10-tetraazaciclododecan-1,4,7,10-tetraacetico). Questo approccio regioselettivo è ampiamente sfruttato nella preparazione di agenti di contrasto MRI mirati, complessi radiometallici per imaging PET e SPECT e sonde lantanidi luminescenti in cui uno o due bracci dello scaffold cyclen devono essere coniugati a un vettore di targeting o fluoroforo mentre i bracci rimanenti coordinano lo ione metallico. L'1,7-Bis(terz-butossicarbonilmetil)-1,4,7,10-tetraazaciclododecano è disponibile in commercio da numerosi fornitori chimici e viene abitualmente utilizzato nei laboratori di ricerca accademici e industriali che sviluppano strumenti diagnostici e terapeutici a base di metalli. Poiché i gruppi protettivi tert-butile dell'1,7-Bis(tert-butossicarbonilmetil)-1,4,7,10-tetraazaciclododecano vengono rimossi in modo pulito con TFA o HCl in solventi organici, il composto si integra perfettamente nei protocolli di sintesi standard in fase solida e in fase di soluzione per chelanti derivati ​​​​da cicloni.

Parametri del prodotto

Itinerario sintetico

Passaggio 1: preparazione dell'estere dibenzilico dell'acido 1,4,7,10-tetrazetociclododecan-1,7-dicarbossilico.

Sodio idrogeno fosfato (14,0 g, 98,6 mmol) è stato aggiunto a una soluzione di wheelringtanningin (5,00 g, 29,0 mmol) in H₂O–1,4-diossano (50:20 v/v, 70 ml) e il pH è stato regolato a 2,5 aggiungendo acido cloridrico (soluzione acquosa, 12 M). A temperatura ambiente per 2 ore, benzil cloroformiato (10,0 ml, 70,1 mmoli) è stato aggiunto goccia a goccia alla soluzione agitata in diossano (20 ml), seguita da ulteriore agitazione per 18 ore, ottenendo una soluzione incolore contenente precipitato bianco. Il solvente è stato rimosso sotto pressione ridotta ed il residuo è stato sciolto in H20 (100 mi). La fase acquosa è stata quindi regolata a pH 7 mediante aggiunta di KOH 1 M (soluzione acquosa). La fase acquosa è stata estratta due volte con etere (2 x 100 ml) e due volte con CH2Cl2 (2 x 100 ml). Gli estratti con CH2Cl2 furono combinati, essiccati con MgSO4, filtrati e il filtrato fu concentrato sotto pressione ridotta per produrre un olio incolore. Questa sostanza è stata lavata ripetutamente con etere etilico e concentrata sotto pressione ridotta (3 × 50 ml), ottenendo l'estere dibenzilico dell'acido 1,4,7,10-tetrazetociclododecan-1,7-dicarbossilico come solido cristallino incolore (9,47 g, 21,5 mmoli, 74%).

Passaggio 2: preparazione dell'estere dibenzilico dell'acido 4,10-bis(terz-butilcarbonil)metil-1,4,7,10-tetraza-ciclododecan-1,7-dicarbossilico.

Sotto atmosfera di argon in CH₃CN anidro (25 mL), dibenzil estere 31 dell'acido 1,4,7,10-tetraza-citododecan-1,7-dicarbossilico (2,65 g, 6,02 mmol), terz-butil bromoacetato (2,64 g, 2,00 mL, 13,5 mmol) e CS₂CO₃ (5,88 g, 18,1 mmol) furono riscaldati a riflusso per 18 ore. La miscela di reazione è stata raffreddata a temperatura ambiente, filtrata tramite siringa, e il filtrato è stato concentrato sotto pressione ridotta per produrre un olio giallo residuo. Il prodotto grezzo è stato purificato mediante cromatografia su colonna su gel di silice utilizzando un sistema di eluizione a gradiente (da CH₂Cl₂ a una miscela di 1,5% CH₃OH:CH₂Cl₂ con quantità incrementali di 0,1% CH₃OH), ottenendo Estere dibenzilico dell'acido 4,10-bis(tert-butilcarbonil)metil-1,4,7,10-tetraza-citododecan-1,7-dicarbossilico come sostanza oleosa gialla (2,46 g, 3,68 mmoli, 61%).

Passaggio 3: preparazione di 1,7-Di-(N-terz-butossicarbonilmetil)-1,4,7,10-tetrazaciclodecano.

La miscela di dibenzil estere dell'acido 4,10-bis(terz-butossicarbonilmetil)-1,4,7,10-tetrazaciclodecan-1,7-dicarbossilico (2,46 g, 3,68 mmoli) e Pr(OH)₂/C (0,25 g) in una soluzione CH₃OH–H₂O (3:1 v/v) è stata agitata per 48 ore sotto Pressione di H₂ di 40 psi in un pallone di idrogenazione del palladio. La miscela risultante è stata filtrata attraverso farina fossile per ottenere una soluzione incolore, che è stata poi concentrata sotto pressione ridotta per ottenere il composto desiderato 1,7-Di-(N-terz-butossicarbonilmetil)-1,4,7,10-tetrazaciclodecano come solido cristallino incolore (1,46 g, 0,365 mmol, 99%).

Domande frequenti

Q1: Quali ioni metallici può chelare questo composto dopo la deprotezione?

R: Dopo la deprotezione, il chelante DO2A risultante forma complessi stabili con un'ampia gamma di ioni metallici tra cui Gd³⁺ (agenti di contrasto per MRI), ⁶⁸Ga e ⁶⁴Cu (imaging PET), ¹⁷⁷Lu e ⁹⁰Y (terapia mirata con radionuclidi) e ¹¹¹In (imaging SPECT).

Q2: Qual è la solubilità di questo composto?

R: L'1,7-Bis(terz-butossicarbonilmetil)-1,4,7,10-tetraazaciclododecano è solubile in solventi organici tra cui acetone, acetonitrile, acetato di etile, cloroformio, cicloesano e diclorometano. È insolubile in acqua.

Controllo qualità presso Cosperpharm

Ogni lotto viene sottoposto a:

● Gascromatografia (GC) – purezza ≥97,0%

● Titolazione non acquosa – purezza ≥97,0%

● Indice di rifrazione – analisi confermativa

● ¹H NMR – verifica strutturale

● Aspetto – liquido trasparente da incolore a giallo chiaro fino ad arancione chiaro

Ogni spedizione è accompagnata da un COA completo, da una scheda di sicurezza di sicurezza (con informazioni GHS complete) e da un certificato di origine.

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