((4-idrossibutil)azanediil)bis(esano-6,1-diil)bis(2-esildecanoato)

((4-idrossibutil)azanediil)bis(esano-6,1-diil)bis(2-esildecanoato) (ALC‑0315) è un amminolipide sintetico ionizzabile che svolge un ruolo fondamentale nella formazione di nanoparticelle lipidiche (LNP) per la somministrazione di vaccini mRNA. Come componente del vaccino mRNA SARS‑CoV‑2 di Pfizer/BioNTech BNT162b2 (Comirnaty®), il ((4-idrossibutil)azanediil)bis(esano-6,1-diil)bis(2-esildecanoato) garantisce un efficiente assemblaggio del vaccino, protegge l'mRNA dalla degradazione prematura e promuove il rilascio dell'acido nucleico nel citoplasma per un'ulteriore elaborazione dopo l'endocitosi. Strutturalmente, il ((4-idrossibutil)azanediil)bis(esano-6,1-diil)bis(2-esildecanoato) presenta quattro code alchiliche sature ramificate collegate tramite legami esterici biodegradabili a un gruppo centrale amminico ionizzabile, che gli conferisce una geometria molecolare a forma di cono che facilita la destabilizzazione della membrana endosomiale. Nelle formulazioni LNP, il ((4-idrossibutil)azanediil)bis(esano-6,1-diil)bis(2-esildecanoato) è combinato con DSPC, colesterolo e PEG‑lipide (ALC‑0159) in un rapporto molare di 46,3:9,4:42,7:1,6 per produrre il vaccino commerciale.

Parametri del prodotto

Vantaggi del prodotto

1. Componente LNP clinicamente testato

((4-idrossibutil)azanediil)bis(esano-6,1-diil)bis(2-esildecanoato) è uno dei soli tre lipidi cationici ionizzabili attualmente presenti nei prodotti terapeutici a RNA clinicamente approvati e funge da componente lipidico ionizzabile funzionale del vaccino mRNA di Pfizer/BioNTech BNT162b2 (Comirnaty®) SARS‑CoV‑2. La sua comprovata sicurezza ed efficacia in miliardi di dosi somministrate convalida le sue prestazioni per la consegna di mRNA.

2. Commutazione di carica sensibile al pH per la fuga endosomiale

La testa dell'ammina terziaria nel ((4-idrossibutil)azanediil)bis(esano-6,1-diil)bis(2-esildecanoato) è neutra a pH fisiologico, riducendo al minimo la tossicità non specifica, ma diventa carica positivamente negli endosomi acidi (pH ~ 5,0–6,5). Questa protonazione pH-dipendente innesca la destabilizzazione della membrana endosomiale, consentendo un efficiente rilascio citosolico di carichi utili di acido nucleico incapsulato.

3. Geometria a forma di cono per la formazione di fasi non bistrato

Le quattro code alchiliche sature ramificate collegate tramite legami estere a una testa amminica ionizzabile centrale nel ((4-idrossibutil)azanediil)bis(esano-6,1-diil)bis(2-esildecanoato) creano una geometria molecolare a forma di cono. Questa forma promuove la formazione di fasi esagonali inverse (H₂) all'interno delle membrane endosomiali, una caratteristica strutturale direttamente correlata all'aumento della fuga endosomiale e alla potenza di trasfezione.

4. Piattaforma versatile per la distribuzione degli acidi nucleici

Oltre ai vaccini SARS‑CoV‑2, il ((4-idrossibutil)azanediil)bis(esano-6,1-diil)bis(2-esildecanoato) è stato impiegato con successo in studi preclinici per vaccini antinfluenzali mRNA, vaccini antitumorali personalizzati e applicazioni di terapia genica. Le sue prestazioni convalidate su diversi carichi utili di acidi nucleici (mRNA, saRNA, circRNA, siRNA) lo rendono un lipide ionizzabile preferito per le terapie LNP di prossima generazione.

5. Documentazione completa sulla qualità per le proposte normative

Cosperpharm fornisce ((4-idrossibutil)azanediil)bis(esano-6,1-diil)bis(2-esildecanoato) con caratterizzazione analitica completa, inclusa purezza HPLC, ¹H NMR, MS, contenuto di acqua e analisi dei solventi residui. Sono disponibili pacchetti di documentazione predisposti per DMF, riepiloghi di stabilità e accordi di qualità personalizzati per supportare le vostre dichiarazioni IND, NDA o ANDA.

Itinerario sintetico

Sintesi semplificata in due fasi

La sintesi del ((4-idrossibutil)azanediil)bis(esano-6,1-diil)bis(2-esildecanoato) (ALC‑0315) è stata descritta in letteratura ed è stato recentemente proposto un percorso semplificato in due fasi per la produzione economica.

Passaggio 1: alchilazione (condensazione):

L'acido 2‑esildecanoico viene fatto reagire con un eccesso quadruplo di 1,6‑dibromoesano in DMF in presenza di potassio (K₂CO₃). La miscela di reazione viene agitata a temperatura ambiente per tre giorni. Il prodotto della reazione di condensazione viene isolato mediante cromatografia su gel di silice con resa dell'85%. Il tasso di recupero del dibromoesano è del 52%.

Passaggio 2: amminazione riduttiva:

L'intermedio bromoalchil estere viene quindi fatto reagire con 4‑amminobutanolo in presenza di un agente riducente (ad esempio triacetossiboroidruro di sodio) per formare la struttura amminica terziaria finale. Il prodotto desiderato viene purificato mediante cromatografia su una colonna di gel di silice utilizzando un gradiente di metanolo in cloruro di metilene per produrre ALC-0315.

Controllo qualità presso Cosperpharm

Ogni lotto viene sottoposto a:

● Gascromatografia (GC) – purezza ≥97,0%

● Titolazione non acquosa – purezza ≥97,0%

● Indice di rifrazione – analisi confermativa

● ¹H NMR – verifica strutturale

● Aspetto – liquido trasparente da incolore a giallo chiaro fino ad arancione chiaro

Ogni spedizione è accompagnata da un COA completo, da una scheda di sicurezza di sicurezza (con informazioni GHS complete) e da un certificato di origine.

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