Venetoclax

Venetoclax è un ingrediente farmaceutico attivo (API) fondamentale e un composto di ricerca nel trattamento delle neoplasie ematologiche, in particolare della leucemia linfocitica cronica (LLC) e della leucemia mieloide acuta (LMA). Come BCL altamente selettivo‑2, Venetoclax imita l'azione di BH3‑solo proteine—i ligandi nativi di BCL‑2—legandosi al solco idrofobico di BCL‑2 proteine, reprimendo così BCL‑2attività e ripristino dei processi apoptotici nelle cellule tumorali. Venetoclax ha dimostrato una notevole efficacia clinica in monoterapia e in combinazione con agenti quali rituximab e obinutuzumab per i pazienti affetti da CLL refrattaria o recidivante. Oltre alle indicazioni approvate, Venetoclax è oggetto di indagini attive per il mieloma multiplo, infezione diffusa da B‑linfoma cellulare e altri BCL‑2‑tumori dipendenti, sottolineando l’ampio potenziale terapeutico di questa innovativa terapia mirata.

 

Parametri del prodotto

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Parametro	Specifica
Nome del prodotto	Venetoclax
Numero CAS	1257044-40-8
Formula molecolare	C₄₅H₅₀ClN₇O₇S
Peso Molecolare	868,44 g/mol
Aspetto	Solido giallo
Punto di fusione	＞150 ℃
pKa	4.09±0.10
Densità	1.340 ± 0.06g/cm³
Condizioni di conservazione	−20 °C

 

Bioattività

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ABT-199 (GDC-0199) è un inibitore selettivo di Bcl-2 con un valore Ki <0,01 nM in test senza cellule, che mostra una selettività oltre 4.800 volte superiore per Bcl-xL e Bcl-w rispetto a Bcl-xL e Bcl-w, pur non mostrando alcuna attività inibitoria contro Mcl-1.

 

In VittroS studio

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ABT-199 mostra una bassa sensibilità a Bcl-xL, Mcl-1 e Bcl-w, con valori Ki di 48 nM,> 444 nM e 245 nM, rispettivamente. Inibisce efficacemente le cellule FL5.12-Bcl-2 e le cellule RS4;11 a valori EC50 di 4 nM e 8 nM, rispettivamente, ma dimostra una bassa attività contro le cellule FL5.12-Bcl-xL con un EC50 di 261 nM. ABT-199 induce una rapida apoptosi nelle cellule RS4;11, accompagnata da rilascio di citocromo c, attivazione della caspasi, traslocazione della fosfatidilserina e accumulo di DNA nella fase sub-G0/G1. I risultati dell'immunoblotting quantitativo dimostrano che la sensibilità di ABT-199 alle linee cellulari tra cui NHL, DLBCL, MCL, AML e ALL è fortemente correlata ai livelli di espressione di Bcl-2. ABT-199 induce anche l'apoptosi nelle cellule CLL, con un EC50 medio di 3,0 nM.

 

InVivo Studi

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Il trattamento con ABT-199 (100 mg/kg) dei tumori trapiantati RS4;11 ha raggiunto un tasso massimo di inibizione della crescita tumorale del 95%, con un ritardo della crescita tumorale del 152% (Chemical Book). ABT-199, somministrato da solo o in combinazione con SDX-105 e altri agenti, ha anche inibito la crescita tumorale nei tumori trapiantati DoHH2 e Granta-519.

 

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