Delgocitinib

Delgocitinib è un inibitore JAK di prima classe e uno standard di riferimento certificato sviluppato per il trattamento topico e sistemico delle condizioni infiammatorie della pelle e delle malattie autoimmuni. Come ingrediente farmaceutico attivo sviluppato con i nomi in codice JTE-052 e LEO-124249, Delgocitinib ha dimostrato efficacia nel bloccare molteplici vie di segnalazione delle citochine e nell'inibire il prurito. Nei contesti di controllo della qualità farmaceutica, Delgocitinib funge da standard di riferimento primario per la profilazione delle impurità, lo sviluppo di metodi analitici e le richieste normative. Delgocitinib è riconosciuto attraverso molteplici designazioni normative tra cui INN, USAN, JAN e WHO-DD, che lo rendono indispensabile per la documentazione ANDA e i test di controllo qualità. La sostanza farmaceutica Delgocitinib mostra un'eccellente stabilità se conservata nelle condizioni raccomandate, con soluzioni stabili fino a 1 mese a temperatura ambiente.–20°C. Inoltre, Delgocitinib funziona come un inibitore specifico di JAK1/2/3/Tyk2 che inibisce in modo concentrazione-dipendente la proliferazione delle cellule T indotta da IL-2 (IC₅₀= 8,9 nM), dimostrando l'eccezionale potenziale terapeutico di questo scaffold molecolare ben caratterizzato.

Parametri del prodotto

Eeffettos

Delgocitinib inibisce JAK1, JAK2, JAK3 e la tirosina chinasi 2. Negli studi preclinici, l'applicazione topica di delgocitinib ha dimostrato effetti antinfiammatori sulla pelle, miglioramento della disfunzione della barriera cutanea e soppressione del prurito indotto da IL-31.

ClinicoTest

Negli studi clinici, digalitinib ha dimostrato la sua capacità di migliorare i sintomi cutanei e la qualità della vita nei pazienti con dermatite atopica.

Itinerario sintetico

Il bromolattone 128 reagisce con la benzilammina tramite una reazione SN2 per formare α-ammino lattone 129; la successiva acilazione dell'ammina 129 con il cloruro acilico otticamente puro 131 (preparato mediante trattamento con l'acido commerciale 130 e cloruro di tionile) produce il lattone 132. Il lattone 132 viene trattato con LHMDS per generare un anione enolato. Questo anione enolato subisce una reazione di sostituzione SN2 per rimuovere l'atomo di cloro, formando lattone spirociclico 133, stabilendo così due stereocentri con un rapporto diastereomerico (dr) di 98:2 e una purezza enantiomerica del 96%. Il carbonio γ del lattone spirociclico 133 viene attaccato dall'anidride fosfato di potassio, aprendo l'anello lattonico e generando un acido carbossilico, che poi reagisce con lo iodometano per formare un estere etilico. Infine, il trattamento con dietilenetriamina rilascia il gruppo anidride, producendo un'ammina libera; questa ammina libera subisce ciclizzazione tramite il corrispondente estere etilico intermedio per formare l'ammide spirociclica 134. Il gruppo carbonilico nell'ammide spirociclica 134 viene ridotto utilizzando litio alluminio idruro e cloruro di alluminio in tetraidrofurano (THF) per ottenere diammina 135, che viene cristallizzata come sale dibasico con una resa dell'86%. La diammina 135 subisce una reazione SNAr con cloropirimidinopirrolo. Il gruppo protettivo benzilico viene successivamente rimosso tramite idrogenazione catalitica, producendo l'ammina 137 dopo questi due passaggi, con una resa complessiva totale del 92%. L'amina 137 viene quindi sottoposta ad una reazione di amidazione con cianoacetopirazolo. Il prodotto ottenuto dalla reazione tra l'ammina 137 e il cianoacetopirazolo viene ricristallizzato da n-butanolo, con l'aggiunta del 3% in peso di BHT (butilidrossitoluene) come antiossidante, per ottenere il prodotto finale digotina con una resa dell'86%, con purezza enantiomerica (ee) e purezza diastereomerica (de) superiore al 99%.。

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